Fomepizol, Ethanol oder Dialyse bei

lebensbedrohlicher Ethylenglykolvergiftung?

N. Drick, J. J. Schmidt, O. Wiesner &

J. T. Kielstein

Medizinische Klinik - Intensivmedizin

und Notfallmedizin

ISSN 2193-6218

Med Klin Intensivmed Notfmed

DOI 10.1007/s00063-020-00718-8

1 23
Your article is protected by copyright and
all rights are held exclusively by Springer
Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer
Nature. This e-offprint is for personal use only
and shall not be self-archived in electronic
repositories. If you wish to self-archive your
article, please use the accepted manuscript
version for posting on your own website. You
may further deposit the accepted manuscript
version in any repository, provided it is only
made publicly available 12 months after
official publication or later and provided
acknowledgement is given to the original
source of publication and a link is inserted
to the published article on Springer's
website. The link must be accompanied by
the following text: "The final publication is
available at link.springer.com”.

1 23
 Medizinische Klinik
Intensivmedizin und Notfallmedizin
Übersichten
Med Klin Intensivmed Notfmed
https://doi.org/10.1007/s00063-020-00718-8
Eingegangen: 14. März 2020
Überarbeitet: 25. Mai 2020
Angenommen: 4. Juli 2020
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2020
Redaktion
M. Buerke, Siegen
Neben Urämie, Ketoazidose und Laktat-
azidose sind es Vergiftungen (Ethylen-
glykol, Acetylsalicylsäure, Methanol und
Paracetamol), die typischerweise mit
einer metabolischen Azidose mit Anio-
nenlücke einhergehen. Auch zuzeiten des
Euro hilft das Akronym GOLD-MARK,
sich diese zu merken (. Infobox 1; [6]).
Ethylenglykol ist ein zweiwertiger, süß-
lich schmeckender Alkohol, der u. a.
Scheibenwaschwasser oder Kühlwasser
als Frostschutz beigemischt wird. Ethy-
lenglykol hat als Alkohol einen direkten
Effekt auf das zentrale Nervensystem,
gefährlich sind jedoch die Metaboliten,
insbesondere Glykolat, aber auch Oxalat,
zu denen Ethylenglykol durch die Al-
koholdehydrogenase metabolisiert wird.
Das Giftinformationszentrum Nord be-
richtete für 2018 insgesamt 21 Vergif-
tungsfälle mit Ethylenglykol [3]. Ethy-
lenglykol hat ein Molekulargewicht von
62 Da und ist nicht proteingebunden.
Daher ist es auch aufgrund des geringen
Verteilungsvolumens von 0,64 l/kg gut
durch Dialyse zu entfernen. Die ora-
le Bioverfügbarkeit beträgt 100 %. Ab
100 ml Ethylenglykol sind Todesfälle bei
Erwachsenen beschrieben, wobei die
Mortalität mit der Höhe des Blutspiegels
[12] und der Schwere der metabolischen
Azidose korreliert [2].
Author's personal copy
N. Drick1 · J. J. Schmidt2 · O. Wiesner1 · J. T. Kielstein3
1
Klinik für Pneumologie, Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover,
Deutschland
2
Klinik für Nephrologie, Zentrum Innere Medizin, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover,
Deutschland
3
Medizinische Klinik V, Nephrologie | Rheumatologie | Blutreinigungsverfahren, Städtisches Klinikum
Braunschweig, Braunschweig, Deutschland
Fomepizol, Ethanol oder Dialyse
bei lebensbedrohlicher
Ethylenglykolvergiftung?
Falldarstellung
Anamnese
Ein 60 Jahre alter türkischer Mann mit
einem Körpergewicht von 65 kg nahm
in suizidaler Absicht Frostschutzmittel
zu sich. Nach Ingestion des Ethylengly-
kols war der Patient von einem Bekann-
ten verwirrt und mit verminderter Vi-
gilanz in seiner Wohnung liegend auf-
gefunden worden. Neben dem Patienten
lag eine Flasche Frostschutzmittel (Aral
Antifreeze, silikatfrei, 40 Vol.-% Ethylen-
glykol). Kurz zuvor hatte sich der Patient
mit Unwohlsein selbstständig bei einem
Schnellimbiss in seinem Haus gemeldet.
Bei Eintreffen des Notarztes war der Pa-
tient vigilanzgemindert, aber erweckbar.
Es erfolgte der umgehende Transport in
die Klinik und die Aufnahme auf die In-
tensivstation.
Aufnahmebefund
Bei Aufnahme hatte der Patient einen
GCS(Glasgow Coma Scale)-Score von
9. Eine weiterführende Anamnese war
nicht möglich. Hämodynamisch und
respiratorisch zeigte sich der Patient sta-
bil (Blutdruck: 131/65 mm Hg, Herzfre-
quenz: 47/min, periphere Sättigung unter
Raumluft: 100 %). Bei der körperlichen
Untersuchung waren die Pupillen isokor
und beidseits lichtreagibel; Herzakti-
on rhythmisch, keine Nebengeräusche;
Lunge: vesikuläres Atemgeräusch sei-
tengleich, keine Nebengeräusche. Auch
Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin
die weitere klinische Untersuchung von
Abdomen und Extremitäten ergab einen
unauffälligen Befund.
Labor
Eine schwere metabolische Azidose (pH
7,13; Laktat 30 mmol/l, Anionenlücke
23,3 mmol/l; . Tab. 1) sowie ein erhöh-
tes Serumkreatinin (115 μmol/l) zeigten
sich bei Aufnahme. Im Urindrogens-
creening konnten Opiate nachgewiesen
werden. Die Parameter der klinischen
Chemie sowie das Blutbild waren bis auf
ein minimal erhöhtes C-reaktives Prote-
in von 11 mg/l (Normwert: bis 8 mg/l),
eine y-Glutamyltransferase von 68 U/l
(Normwert: bis 55 U/l), Aspartat-Ami-
notransferase von 49 U/l (Normwert: bis
35 U/l), Alanin-Aminotransferase von
54 U/l (Normwert: bis 45 U/l), Laktat-
Dehydrogenase von 275 U/l (Norm-
wert: bis 248 U/l) sowie eine Leukozy-
tose von 15,2 Tsd./μl (Referenzintervall
4,4–11,3 Tsd./μl) unauffällig. Die erste
Infobox 1 Mnemonik GOLD-
MARK nach [6]
4 G – „glycols (ethylene glycol & propylene
glycol)“
4 O – „oxoproline, a metabolite of paraceta-
mol“
4 L – „L-lactate/lactic acidosis“
4 D – „D-lactate“
4 M – „methanol“
4 A – „aspirin“
4 R – „renal failure“
4 K – „ketoacidosis“
 Author's personal copy
Übersichten

Tab. 1 Arterielle Blutgasanalysen, errechnete Osmolalität und Parameter zur Berechnung der osmotischen Lücke im Verlauf der intermittierenden
Dialyse und der anschließenden verlängerten intermittierenden Dialyse („PIRRT prolonged intermittent hemodialysis“)
Laborwert Start Dialyse 105 min 150 min Ende 70 min PIRRT 360 min Ende PIRRT
Dialyse Dialyse Dialyse PIRRT
T+ 0 T + 1:45 h T + 2:30 h T + 4:50 h T + 6:20 T + 11:10 T + 22 h
pH 7,11 7,39 7,44 7,50 7,49 7,48 7,49
HCO3 (mmol/l) 5 12 16 21 23 26 25
Na+ (mmol/l) 146 141 140 140 139 137 137
Chlorid 119 114 113 111 109 108 110
Laktat (mmol/l) 15 11 9 5 4 2 1
Anionenlücke 22 15 11 8 7 3 2
Osmolalität (mosmol/kg) 300 289 286 285 283 280 279
Glukose (mmol/l) 6,7 6,3 6,2 5,7 5,8 5,7 5,8
Harnstoff (mmol/l) 9,2 – – – – 1,0 –
Ethanol (g/l) 0,9 – – – – – –
Osmotische Lücke (mos- –27 – – – – – –2
mol/kg)

Tab. 2 Fomepizoldosierung in mg/kgKG

Initialdosis 2. Dosis (nach 12 h) 3. Dosis (nach 24 h) 4. Dosis (nach 36 h) 5. Dosis 6. Dosis (nach 60 h)
(nach 48 h)
14 10 10 10 7,5–15 5–15

verfügbare Ethylenglykolkonzentrati-
on vor der verlängerten Dialyse betrug
1230 mg/l, lag jedoch erst nach Abschluss
der Akutbehandlung vor. Im Urin fanden
sich die für die Ethylenglykolvergiftung
typischen Oxalatkristalle.
Diagnose
Es wurde die Diagnose einer schweren
metabolischen Azidose mit positiver An-
ionenlücke durch Mischintoxikation mit
Ethylenglykol und Opioidanalgetika in
suizidaler Absicht gestellt.
Therapie und Verlauf
Nach Aufnahme erfolgte umgehend
eine Therapie mit Ethanol (10 %ige
Lösung) parenteral (Initialdosis 0,6 g/
kgKG; Erhaltungsdosis unter Hämodia-
lyse 3,2–4,5 mg/kg/h). Es wurde eine
intermittierende Hämodialyse (290 min;
90 l GENIUS-Dialysesystem (Fresenius
Medical Care, Bad Homburg, Deutsch-
land) mit F60-S-Dialysator, initialer Blut-
und Dialysatfluss: 350 ml/min, Ultrafil-
trationsrate: 50 ml/min) durchgeführt.
Zwanzig Minuten nach der Beendigung
der intermittierenden Dialyse wurde
eine verlängerte intermittierende Dialy-
se über 16,5 h gestartet (90 l GENIUS-
Dialysesystem mit F60-S-Dialysator,
initialer Blutfluss 200 ml/min, Dialysat-
fluss: 100 ml/min, Ultrafiltrationsrate:
50 ml/min). Gegen Ende der verlän-
gert intermittierenden Dialyse wurde
das dann verfügbare Fomepizol in einer
Dosis von 80 mg intravenös verabreicht.
Zwölf und 24 h nach der Erstgabe von Fo-
mepizol erfolgten erneute Gaben dieses
Medikaments in der gleichen Dosis. Das
in diesem Fall eingesetzte GENIUS-Dia-
lysesystem bietet bei der Behandlung von
Intoxikationen den Vorteil, dass nach der
Behandlung die Gesamtmenge des elimi-
nierten Stoffs im gesammelten Dialysat
und Ultrafiltrat gemessen werden kann
[5]. Im gesamten gesammelten Dialysat
und Ultrafiltrat beider Verfahren fand
sich zusammen eine Menge von 167 g
Ethylenglykol. Basierend auf einer inges-
tierten Menge von 500 ml einer 90 %igen
Ethylenglykollösung (Dichte 1,1 g/cm3)
entspricht dies ca. 41 % der initial aufge-
nommen Menge an Ethylenglykol. Der
Verlauf der Ethylenglykolkonzentration
während der Dialysen ist in . Abb. 1
dargestellt.
Diskussion
Intoxikationen stellen bei Erwachsenen
eine der häufigsten Todesursachen dar
und sind für 5–10 % aller Notarzteinsätze
verantwortlich [7]. Für einige Substan-
zen stehen Antidota zur Verfügung. Hier-
zu gehört der Inhibitor der Alkoholde-
hydrogenase Fomepizol, der bei Metha-
nol- und Ethylenglykolvergiftungen ein-
gesetzt wird. Die Indikationen zur Ga-
be von Fomepizol bei der Ethylengly-
kolvergiftung sind Ethylenglykolserum-
level ≥20 mg/dl, eine glaubhafte Aufnah-
me von Ethylenglykol und eine Osmola-
litätslücke >10 mosm/kg. Da Ethylengly-
kolspiegel nicht flächendeckend (schnell)
verfügbar sind, reicht auch der klinische
Verdacht auf Intoxikation in Kombinati-
on mit mindestens zwei der nachfolgen-
den Kriterien aus (Azidose mit pH <7,3;
Serumbikarbonat <20 mmol/l; Osmola-
litätslücke >10 mosm/kg; Oxalatkristalle
im Urin; [1]). Der von uns behandelte
Patient erfüllte alle diese Kriterien und
hätte auch primär mit Fomepizol behan-
delt werden können, das jedoch nicht
zur Verfügung stand, da der verfügba-
re Vorrat an ein anderes Krankenhaus
ausgeliehen worden war. Daher fiel die
Entscheidung zur Gabe von Ethanol und
zum Start einer Dialysetherapie. Hierun-
ter besserten sich der klinische Zustand
und die Laborwerte zügig, was sich auch
an einer Verkleinerung der osmotischen

Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin

 Author's personal copy
Zusammenfassung · Abstract

Lücke zeigte (. Tab. 1). Den im Rah-
men eines Spontanverlaufs zu beobach-
tenden Anstieg der Anionenlücke wäh-
rend des Abfalls der osmotischen Lücke
[4] konnten wir aufgrund der Interven-
tion (Ethanol, Dialyse, Fomepizol) nicht
beobachten. Um einen Rebound zu ver-
hindern und Ethylenglykol vollständig
zu entfernen, wurde nach der intermit-
tierenden Dialyse noch eine verlängerte
Dialyse („PIRRT prolonged intermittent
hemodialysis“; . Abb. 1) über Nacht an-
geschlossen. Hierbei ist zu beachten, dass
sowohl Fomepizol als auch Ethanol durch
die Dialyse entfernt werden kann. Aus
diesem Grund wird empfohlen, Fomepi-
zol während der Nierenersatztherapie in
einer Dosis von 1,0 bis 1,5 mg/kg/h oder
alle 4 h eine Startdosis (15 mg/kg) zu ge-
ben (. Tab. 2) [10]. Sowohl der klinische
Zustand als auch die Laborwerte besser-
ten sich deutlich, sodass das 4 h vor Ende
der verlängerten täglichen Dialyse gege-
bene Fomepizol nicht mehr hätte gege-
ben werden müssen. Auch ökonomische
Gründe, d. h. der Preis von Fomepizol
gegenüber einer intermittierenden Dia-
lyse, sprechen unter den Bedingungen
des deutschen Gesundheitssystems da-
gegen [8], zumal die Überlegenheit vom
Fomepizol gegenüber der Ethanolgabe
nicht belegt ist [9]. Konkret waren für
die Initialdosis unseres Patienten 975 mg
Fomepizol erforderlich (15 mg/kgKG *
65 kg). Hierfür wurden allein 10 Ampul-
len à 20 ml mit 5 mg/ml Fomepizol be-
nötigt, die 1933,72 € kosteten. Eine inter-
mittierende Hämodialyse wird im Jahre
2020 mit 179,59 € vergütet.
Bemerkenswert war, dass das initia-
le Laktat in der venösen Blutgasanalyse
>30 mmol/l betrug und nicht mit dem
klinischen Zustand korrelierte. Die Er-
klärung hierfür ist die Tatsache, dass der
Hauptmetabolit von Ethylenglykol Gly-
kolat von vielen Point-of-care-Geräten
einiger Hersteller als Laktat gemessen
wird [11]. Neben der metabolischen Azi-
dose mit Anionenlücke sollte ein unge-
wöhnlich hohes Laktat im Blutgasanaly-
segerät als starker Anhaltspunkt für das
Vorliegen einer Ethylenglykolintoxikati-
on angesehen werden.
Med Klin Intensivmed Notfmed https://doi.org/10.1007/s00063-020-00718-8
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020
N. Drick · J. J. Schmidt · O. Wiesner · J. T. Kielstein
Fomepizol, Ethanol oder Dialyse bei lebensbedrohlicher
Ethylenglykolvergiftung?
Zusammenfassung
Vor 10 Jahren hat die EXtracorporeal
Treatments In Poisoning (EXTRIP) Workgroup
– ein internationaler Zusammenschluss von
Pharmakologen, Toxikologen, Nephrologen
und Intensivmedizinern – begonnen, durch
standardisierte Bewertung der existierenden
Literatur Empfehlungen zur extrakorporalen
Therapie von Vergiftungen zu erarbeiten. Im
Mittelpunkt der aktuellen Empfehlungen
steht unter anderem Ethylenglykol. Der
geschilderte Fall zeigt die erfolgreiche Be-
handlung eines 60-jährigen, 65 kg wiegenden
Mannes, der ca. eine halbe Flasche (500 ml)
des Frostschutzmittels Aral Antifreeze in
suizidaler Absicht getrunken hatte. Der
somnolente Patient wurde ca. 12 h nach der
oralen Aufnahme des Frostschutzmittels mit
schwerer metabolischer Azidose (venöse
Blutgasanalyse: pH 7,13; Laktat 30 mmol/l,
Fomepizole, ethanol or dialysis in the case of life-threatening
ethylenglycol intoxication?
Abstract
The EXTRIP (EXtracorporeal Treatments In
Poisoning) workgroup is a collaborative
international effort of pharmacologists,
toxicologists, critical care physicians and ne-
phrologists reviewing all available evidence in
extracorporeal procedures for the treatment
of intoxications in a standardized way to
distill treatment recommendations for the
physician at the bedside. The second round of
guidelines will include recommendations for
ethylenglycol intoxication. The case reported
here is of a 60-year old man with a body
weight of 65 kg who ingested approximately
half a bottle (500 mL) of Aral Antifreeze in
a suicidal attempt and presented around 12 h
later with severe metabolic acidosis (venous
blood gas analysis: pH 7.13; lactate 30 mmol/l,
anion gap 23.3 mmol/l). As fomepizole, the
Fazit für die Praxis
4 Ethylenglykol ist ein süßlich schme-
ckender Alkohol, dessen toxische
Wirkung auf dessen Stoffwechselpro-
dukten Glykolat und Oxalat beruht.
4 Oxalatkristalle sind häufig im Urin
von Patient*innen mit Ethylenglykol-
vergiftung nachweisbar.
Anionenlücke 23,3 mmol/l) aufgenommen.
Zunächst erfolgten eine Ethanolinfusion und
eine intermittierende Dialysetherapie, da
Fomepizol nicht sofort verfügbar war. Die
erste verfügbare Ethylenglykolkonzentration
betrug 1230 mg/l, wurde jedoch erst später
im Speziallabor gemessen. Die während der
intermittierenden Dialyse und der nachfol-
gend verlängert intermittierenden Dialyse
eliminierte Menge an Ethylenglykol wurde
erfasst (102 und 65 g). Anhand dieses Falls
werden die neuen Therapieempfehlungen
der EXTRIP Workgroup zur Therapie von
Ethylenglykolvergiftungen besprochen.
Schlüsselwörter
Anionenlücke · Metabolische Azidose · Laktat ·
Antidot · Nierenersatzverfahren
inhibitor of the alcohol dehydrogenase,
was not readily available, therapy with
intermittent hemodialysis was started, as
well as ethanol infusion. The first available
ethylenglycol concentration before prolonged
intermittent hemodialysis was 1230 mg/L.
The total removed amount of ethylenglycol
during intermittent hemodialysis, as well
as following prolonged intermittent renal
replacement therapy, was quantified (102
and 65 g). Based on this case report, the
new EXRIP recommendations for the role
of extracorporeal treatment in the case of
ethylenglycol intoxication are discussed.
Keywords
Anion gap · Metabolic acidosis · Lactate ·
Antidote · Renal replacement therapy
4 An eine Ethylenglykolintoxikation
sollte man bei erhöhter Osmolalitäts-
lücke und/oder bei metabolischer
Azidose mit erhöhter Anionenlücke
denken.
4 Klinisch nicht erklärbare Laktatwerte
im Point-of-care-Gerät können durch
Glykolat bedingt sein. Der Verlauf
der Laktatwerte kann u. U. zum Mo-

Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin


Übersichten
1750
1500
Ethylenglykol (mg/l)
verlängerte Dialyse mit GENIUS | Blutfluss 200/min | Dialysatfluss 100/min
1250
1000
750
500
250
0 Abb. 1 9 Verlauf der Ethy-
0 300 420
nitoring der Glykolatwerte genutzt
werden.
4 In der Frühphase der Ethylengly-
kolvergiftung ist die unverzügliche
Gabe von Antidota (Ethanol oder
Fomepizol) zu empfehlen.
4 Sind Antidota nicht verfügbar, ist die
intermittierende Hämodialyse eine
gute, effiziente, weit verbreitete und
(im Vergleich zu Fomepizol) günstige
Therapiealternative.
4 Beim Vorliegen einer metabolischen
Azidose (und hoher Laktatwerte) ist
von einem späten Stadium der Ethy-
lenglykolintoxikation auszugehen.
Dies ist eine klassische Indikation für
ein extrakorporales Therapieverfah-
ren (intermittierende Hämodialyse,
verlängerte intermittierende Dialyse,
kontinuierliche Nierenersatzverfah-
ren).
4 Während der Nierenersatztherapie
sollte Fomepizol in einer Dosis von 1,0
bis 1,5 mg/kgKG/h gegeben werden.
Korrespondenzadresse
Dr. N. Drick
Klinik für Pneumologie, Zentrum Innere
Medizin, Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover,
Deutschland
Drick.Nora@mh-hannover.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. N. Drick, J.J. Schmidt, O. Wiesner
undJ.T. Kielsteingebenan, dasskeinInteressenkonflikt
besteht.
Medizinische Klinik - Intensivmedizin und Notfallmedizin
Author's personal copy
540 660 780 900 1020 1140 1260 lenglykolkonzentration
unter einer verlängerten
Zeit (min)
intermittierenden Dialyse
mit dem GENIUS-System
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
angegebenen ethischen Richtlinien.
Literatur
1. Barceloux DG, Krenzelok EP, Olson K et al (1999)
American Academy of Clinical Toxicology Practice
Guidelines on the Treatment of Ethylene Glycol
Poisoning. Ad Hoc Committee. J Toxicol Clin Toxicol
37:537–560
2. Brent J, Mcmartin K, Phillips S et al (1999)
Fomepizole for the treatment of ethylene glycol
poisoning. MethylpyrazoleforToxicAlcoholsStudy
Group. N Engl J Med 340:832–838
3. GIZ Nord (2019) Anhang 1 zum Jahresbericht
2018. https://www.giz-nord.de/cms/images/
JaBe/2018/Anhang1.pdf. Zugegriffen: 11/2019
4. Kraut JA, Mullins ME (2018) Toxic alcohols. N Engl J
Med 378:270–280
5. Martino F, Lorenzen J, Schmidt J et al (2012)
Circulating microRNAs are not eliminated by
hemodialysis. Plos One 7:e38269
6. Mehta AN, Emmett JB, Emmett M (2008) GOLD
MARK: an anion gap mnemonic for the 21st
century. Lancet 372:892
7. Pemmerl S (2013) Initial diagnosis and treatment
for poisoning. Med Klin Intensivmed Notfmed
108:459–464
8. PrinzJ,BollB,VonBergweltMetal(2019)Antifreeze
poisoning : the case of a patient with repeated
ethylene glycol poisoning. Med Klin Intensivmed
Notfmed 114:159–163
9. Rietjens SJ, De Lange DW, Meulenbelt J (2014)
Ethylene glycol or methanol intoxication: which
antidote should be used, fomepizole or ethanol?
Neth J Med 72:73–79
10. Roberts DM, Yates C, Megarbane B et al (2015)
Recommendations for the role of extracorporeal
treatments in the management of acute methanol
poisoning: a systematic review and consensus
statement. Crit Care Med 43:461–472
11. Tintu A, Rouwet E, Russcher H (2013) Interference
of ethylene glycol with (L)-lactate measurement is
assay-dependent. Ann Clin Biochem 50:70–72
12. Tuero G, Gonzalez J, Sahuquillo L et al (2018)
Value of glycolic acid analysis in ethylene glycol
poisoning: a clinical case report and systematic
review of the literature. Forensic Sci Int 290:e9–e14