Protokoll der Besprechung

der BfArM-Verbände-Arbeitsgruppe Qualität

am 18. April 2005
im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn

Teilnehmer:

Frau Dr. S. Keitel, BfArM

Herr K. Reh, BfArM

Herr Dr. G. Auterhoff, Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI)

Frau Dr. C. Hey, Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VFA)
Herr U. R. Klomann, Pro Generika e.V.
Frau Dr. B. Steinhoff, Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH)

entschuldigt: Herr Dr. D. B uchberger, Deutscher Generikaverband e.V.

1. Begrüßung
Frau Dr. Keitel begrüßt die Teilnehmer zu einem weiteren Gespräch der BfArM-
Verbände-Arbeitsgruppe Qualität. Herr Dr. Auterhoff dankt im Namen der Verbände
für die Einladung. Frau Dr. Keitel erläutert zur Erstellung der Tagesordnung, dass die
von den Verbänden eingereichten Fragen innerhalb der zuständigen Abteilungen im
BfArM verteilt und diskutiert werden.
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2. Chemisch definierte Stoffe

a) Wirkstoffdokumentation

i) Akzeptanzkriterien für Ergebnisse der Validierung von Prüfverfahren

Für die Akzeptanz von Validierungsergebnissen gibt es keine allgemeinen

Anforderungen und auch keine internen Kriterien des BfArM. Die Validie-
rungsergebnisse sind jeweils im Einzelfall in Abhängigkeit von Wirkstoff
und Analysenverfahren zu beurteilen.

ii) Anforderungen an eine GMP-gerechte Wirkstoffherstellung

Derzeit wird auf EU-Ebene diskutiert, welche "Trigger" eine GMP-

Inspektion der Wirkstoffherstellung auslösen können ("Guidance on the
occasions when it is appropriate for competent authorities to conduct in-
spections at the premises of manufacturers of active substances used as
starting materials" [EMEA/INS/GMP/50288/2005]). Mittelfristig ist davon
auszugehen, dass keine Routineinspektionen stattfinden werden, sondern
die Absicherung der GMP-Compliance der Wirkstoffherstellung durch die
Sachkundige Person (QP) des Arzneimittelherstellers erfolgt, z.B. durch
die Durchführung entsprechender Audits. Im vorliegenden Leitlinien-
entwurf ist vorgesehen, dass im Zulassungsantrag eine entsprechende
Bestätigung des Antragstellers zur GMP-konformen Wirkstoffherstellung
vorgelegt werden muss. Aus Sicht des BfArM könnte dieses Thema ggf.
auch im Rahmen einer zulassungsbezogenen Inspektion gemäß § 25
Abs. 5 AMG angesprochen werden. Das BfArM wird sich in seinen Anfor-
derungen an die Vereinbarungen auf EU-Ebene halten. Eine Forderung
nach GMP-Zertifikaten für die Wirkstoffherstellung ist dort derzeit nicht
vorgesehen.

b) Referenzstandards: Qualifizierung von Arbeitsstandards

Standards sind grundsätzlich nach der Methode zu qualifizieren, für die sie
vorgesehen sind. Wenn beispielsweise die Identitätsprüfung des Fertig-
arzneimittels per DC durchgeführt wird, ist auch der Arbeitsstandard per DC
zu qualifizieren. Für den Arbeitsstandard wäre dann eine einzige zusätzliche
Identitätsprüfung, z.B. IR-Spektrum oder HPLC-Retentionszeit, ausreichend.
Das BfArM informierte, dass beim Europäischen Arzneibuch eine Mono-
graphie zu Referenzstandards in Vorbereitung ist.
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c) Hilfsstoffe

i) Analysenzertifikate

Analysenzertifikate für (monographierte) Hilfsstoffe sind im CTD nicht vor-

gesehen. Hierbei sollte es sich aus Sicht des BfArM nicht um eine zwin-
gende allgemeine Forderung handeln; sie sollte auf Ausnahmefälle be-
schränkt bleiben.

ii) Spezifikationsanforderungen an Farbstoffe

Die Erfüllung der Arzneibuchanforderungen für dort monographierte Farb-

stoffe, z.B. Titandioxid, ist ausreichend; zusätzliche Spezifikationen nach
dem Lebensmittelrecht müssen nicht erfüllt werden. Derzeit besteht noch
eine Diskrepanz zwischen den europäischen und den nationalen Anforde-
rungen an Farbstoffe (Arzneimittel-Farbstoff-Verordnung). Das BfArM
setzt sich für eine Anpassung dieser Verordnung an die Richtlinien
94/36/EG und 94/45/EG ein.

iii) Gehaltsbestimmung von Antioxidantien in Hilfsstoffen

Bei Hilfsstoffen, die einen geringen Anteil an Antioxidantien enthalten, z.B.

Wollwachsalkohol, weißes oder gelbes Vaselin, ist es ausreichend, diese
Antioxidantien im Hilfsstoff selbst zu bestimmen. Eine nochmalige Prüfung
im Fertigarzneimittel muss in diesem Fall nicht vorgenommen werden.

d) Fertigarzneimittel

i) Anforderungen an die Beschreibung von IPCs und der jeweiligen Prüf-

verfahren

Eine nachvollziehbare Beschreibung des Herstellungsverfahrens erfordert

auch die Angabe und Beschreibung von IPCs. Dabei ist der Detaillie-
rungsgrad der Beschreibung von der Komplexizität des Arzneimittels bzw.
des Herstellungsverfahrens abhängig. In den meisten Fällen werden als
IPCs Methoden eingesetzt, die auch im Arzneibuch beschrieben sind, so
dass ein Bezug auf die entsprechende Arzneibuchmonographie ausreicht.
Forderungen wie im konkreten Beispiel aufgeführt sind auf den ersten
Blick nicht nachvollziehbar, eine weitere Klärung wird zugesagt. Vor dem
Hintergrund vermeidbarer Änderungsanzeigen/ Variations sollte der De-
taillierungsgrad angemessen gehalten werden.
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ii) Identitätsprüfung des Wirkstoffes im Fertigarzneimittel

Nach der ICH-Leitlinie Q6A muss die Identitätsprüfung des Wirkstoffes im

Fertigarzneimittel spezifisch sein. Ein einzelnes chromatographisches
Verfahren ist daher nicht ausreichend. Bei chromatographischen Verfah-
ren ist daher eine zweite Prüfung erforderlich, da die Retentionszeit alleine
nicht aussagekräftig ist. Es sollten zwei chromatographische Verfahren, in
denen die Separation auf unterschiedlichen Prinzipien basiert, angewen-
det werden oder eine Kopplung eines chromatographischen mit einem an-
deren Verfahren (z.B. HPLC/UV, HPLC/MS oder GC/MS) durchgeführt
werden.

iii) Verunreinigungen

1. ICH-konforme Spezifikation in Vitaminpräparaten/ sonstigen etablierten

Arzneimitteln

Bei Vitaminpräparaten und anderen etablierten Produkten gelten die

gleichen Anforderungen wie für alle anderen Arzneimittel, d.h. Verun-
reinigungen sind analog der Arzneibuchmonographie "Substanzen für
die pharmazeutische Verwendung" bzw. der ICH-Leitlinie Q3 B (R ) zu
spezifizieren. Dieses bedeutet jedoch nicht, dass zwingend eigene ex-
perimentelle Untersuchungen zur Qualifizierung von Verunreinigungen
erforderlich sind, es kann jederzeit auf Literaturdaten zurückgegriffen
werden.

2. "qualified by use"-Definition

Der Begriff "qualified by use" bezeichnet die Anwendung eines Arznei-

mittels/ Wirkstoffes mit einem bestimmten Verunreinigungsprofil über
einen bestimmten Zeitraum. Als zeitliche Voraussetzung setzt das
BfArM für den Begriff des "qualified by use" einen Zeitraum von zehn
Jahren an. Voraussetzung ist allerdings, dass sich innerhalb dieses
Zeitraums das Verunreinigungsprofil nicht geändert hat und die Verun-
reinigungen zugeordnet werden können; eine Identifizierung ist nicht
unbedingt notwendig.

In diesem Zusammenhang wird die Schwierigkeit diskutiert, in der Sta-

bilitätsprüfung von Fertigarzneimitteln bei den "einzelnen unspezifizier-
ten Verunreinigungen" zwischen Synthese- und Abbauprodukten zu
unterscheiden. Aus Sicht des BfArM spricht nichts dagegen, in solchen
Fällen alle Verunreinigungen unterhalb des "identification threshold" als
unspezifizierte Verunreinigungen auszuwerten und als Folge auch bei
der Summe der Verunreinigungen zu berücksichtigen.
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3. Anwendung der ICH Q3A/B für semi-synthetisch und fermentativ herge-

stellte Wirkstoffe

Es ist nicht bekannt, dass für die von existierenden Leitlinien (z.B. "Im-
purities in new drug substances" [ICH Q3A] bzw. "...new drug products",
[ICH Q3B]) ausgenommenen Produkte wie beispielsweise Antibiotika,
die fermentativ oder semi-synthetisch hergestellt sind, eigene Leitlinien
über Verunreinigungen vorgesehen sind. Die existierenden Leitlinien
werden in diesen Fällen sinngemäß angewendet.

iv) Forderung nach Angabe der quantitativen Spanne für Hilfsstoffe, die der
pH-Wert-Einstellung dienen

Das BfArM hält derzeit an seiner Forderung fest, die Menge von pH-Wert-
einstellenden Substanzen und Wasser als exakten Wert bzw. als Spanne
anzugeben. Da die einzelnen EU-Länder hier aber unterschiedliche Auf-
fassungen vertreten, bietet das BfArM an, diese Frage noch einmal in der
Quality Working Party zu diskutieren, um eine EU-weite Harmonisierung
zu initiieren.

v) Forderungen an den Nachweis der Qualität von Dosieraerosolen in der

Nachzulassung

Die Kommentare zu den Fragen des VFA Nr. 6a – d wurden zur Kenntnis
genommen, die Fragen aber nicht detailliert besprochen. Das BfArM wies
darauf hin, dass es sich um Auflagen aus einem laufenden Klageverfahren
handelt. Das BfArM legte nahe, solche Auflagen und offene Fragen im
Verfahren bereits vor Klageeinreichung zeitnah im Dialog zu klären. Die-
ses kann telefonisch, schriftlich oder im Rahmen eines kurzfristig anbe-
raumten Gespräches erfolgen.

e) Stabilitätsprüfung

i) ICH-konforme Stabilitätsdaten: Prüffrequenz und Einlagerungszeitpunkt

Bei der Nachforderung ICH-konformer Stabilitätsdaten in der Nachzulas-

sung sind im Bezug auf Prüffrequenz, Lagerungsbedingungen und Ein-
lagerungszeitpunkt die Forderungen der Leitlinien einzuhalten, da die vor-
liegenden Daten oftmals unter unkontrollierter Feuchte oder bei "Raum-
temperatur" generiert worden sind, was nicht die Realität widerspiegelt.
Die Beurteilung sollte allerdings fallspezifisch erfolgen, das Nichteinhalten
eines Prüfzeitpunktes oder die zeitversetzte Einlagerung der Chargen
sollten kein Ablehnungsgrund sein. Einmal jährliche Untersuchungen wer-
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den jedoch nicht akzeptiert. Generell werden Daten bei 25°C/60 % RF und
40°C/75 % RF (bzw. intermediären Prüfbedingungen) gefordert, um Tem-
peratur-/ Feuchteabweichungen während Lagerung und Transport abzu-
decken. Ein Lagerungshinweis an Stelle der Untersuchungen bei höherer
Temperatur/ rel. Feuchte ist generell nicht akzeptabel.

ii) Definition "Produktionscharge" bei Angabe einer Spanne von Chargen-

größen

Die Frage, ob es bei Angabe einer Spanne für die Routinechargengröße

ausreichend ist, Stabilitätsdaten für eine beliebige Produktionschargen-
größe innerhalb der angegebenen Spanne vorzulegen, kann nicht pau-
schal beantwortet werden, da die Spanne in Abhängigkeit vom Produkt
definiert werden muss. Die für die Stabilitätsprüfung herangezogenen
Chargen sollen jedoch repräsentativ in Bezug auf stabilitätsrelevante Be-
lastungen des Produktes während der Herstellung, z.B. Verweildauer in
der Feuchtphase, sein.

iii) Verseifung von Estern während der Lagerungszeit - Konsequenzen für die
Massebilanz

Bei Estern in halbfesten oder flüssigen Zubereitungen stellt sich im Nor-

malfall ein Veresterungs-/ Verseifungsgleichgewicht ein. Wenn sich dieses
Gleichgewicht relativ schnell einstellt und der Metabolit nachgewiesener-
maßen wirksam ist, ist es akzeptabel, diesen nicht als Abbauprodukt an-
zusehen, sondern in der Massebilanz zum Wirkstoff zu zählen.

iv) Ableitung von Lagerungshinweisen gemäß Note for Guidance

Anstelle der Erhebung von Stabilitätsdaten unter "accelerated conditions"

einen entsprechenden Lagerungshinweis aufzunehmen, wird vom BfArM
nicht akzeptiert. Es müssen zumindest orientierende Daten erhoben wer-
den, die belegen, dass eine Prüfung bei 40° bzw. 30°C keinen Sinn macht.

Der Wortlaut der Lagerungshinweise der entsprechenden Note for Gui-

dance, der sich aus den Stabilitätsuntersuchungen ergibt, soll eingehalten
werden. Bei Abweichungen, z.B. bei "strenger" formulierten Lagerungs-
hinweisen, weist das BfArM den Antragsteller auf die Einhaltung des
Wortlauts hin - ein Versagungsgrund ist das aber nicht.
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Zusatzfrage:
Stabilitätsuntersuchungen bei mehreren Herstellern desselben Wirkstoffs
im Wirkstoff und Fertigarzneimittel

Bei Wirkstoffen, die durch unterschiedliche Synthesen hergestellt werden,

können Stabilitätsuntersuchungen für den einzelnen Wirkstoff bzw. das
Fertigarzneimittel notwendig sein, wenn z.B. durch die unterschiedlichen
Synthesen verschiedene Verunreinigungen auftreten können.

v) Definition "Ongoing"- und "Follow-up"-Stabilität

Die Verwendung der Begriffe "ongoing stability" bzw. "follow-up stability"

im Anhang 6 des GMP-Leitfadens bzw. der Leitlinie CPMP/QWP/122/02
Rev. 1) hat innerhalb der Fachkreise zu Unklarheiten geführt. Nunmehr ist
vorgesehen, sowohl im Zulassungsbereich als auch in der zweiten Revi-
sion der Leitlinie CPMP/QWP/122/02 den Begriff "commitment batches"
für alle Chargen zu verwenden, deren Stabilitätsprüfung entweder nach
Zulassung weitergeführt wird oder die im Rahmen der Zulassung zusätz-
lich eingelagert werden müssen, z.B. drei Produktionschargen. Damit soll
zwischen den Anforderungen, die sich aus der Zulassung ableiten, und
den zukünftigen GMP-Anforderungen an die jährliche Einlagerung einer
Charge differenziert werden.
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3. Phytopharmaka
a) Gehaltsbestimmung

Bei einer HPLC-Bestimmung mit einem analytischen Marker ist es im Re-

gelfall erforderlich, dass die Peaks basislinientief getrennt sind. Falls dies in
Einzelfällen nicht erreicht werden kann, ist durch eine ausreichende Validie-
rung zu belegen, dass dies keinen Einfluss auf die Gehaltsbestimmung hat.

b) Qualitätsbeschreibung von Geschmackskorrigenzien

Bei der Qualitätsbewertung eines Ätherisch-Öl-haltigen Geschmacks-

korrigenz als Hilfsstoff soll belegt werden, dass eine thermische Belastung
während des Herstellungsprozesses keinen qualitätsmindernden Einfluss auf
die ätherischen Öle hat. Das Erfordernis des Abgleichs exemplarischer
Fingerprintchromatogramme einer reinen Ölmischung mit denen einer unter
Simulation der Produktionsbedingungen hergestellten Mischung bezieht sich
dabei auf die Angaben innerhalb der pharmazeutischen Entwicklung, nicht
auf eine routinemäßige Kontrolle.

c) Stabilitätsprüfung

Die Leitlinie "Quality of herbal medicinal products" führt aus, dass in der Sta-
bilitätsprüfung bei Leitsubstanzen der Gehalt ±10 % des Startwertes betra-
gen darf, wenn dies entsprechend begründet wird.

Die Formulierung im Arbeitspapier "Compilation of general quality questions

addressed by the HMPWP" vom Januar 2004 kann dagegen missverstanden
werden. Nach diesem Arbeitspapier können größere Variationen als ±10 %
der Leitsubstanzen mit entsprechender Begründung akzeptiert werden. Es
handelt sich dabei um die absolute Spanne der Leitsubstanzen, die als Ab-
weichung von Charge zu Charge auftreten können und nicht um die Abwei-
chung vom Startwert innerhalb einer Charge. Die Dokumente der Herbal Me-
dicinal Products Working Party (HMPWP) werden z.Z. vom Herbal Medicinal
Products Committee (HMPC) geprüft und ggf. überarbeitet. Auch ist von
Seiten dieses Ausschusses eine Überarbeitung der Leitlinien "Quality of her-
bal medicinal products" und "Guideline on specifications: test procedures and
acceptance criteria for herbal drugs, herbal drug preparations and herbal
medicinal products" in Arbeit, die dann allerdings noch mit anderen Aus-
schüssen der EMEA, dem CHMP und dem CVMP, abgestimmt werden
muss.
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d) Mykotoxine

Seitens des BfArM wird in Mängelberichten nachgefragt, ob zusätzliche Prü-

fungen auf andere Mykotoxine als Aflatoxine durchgeführt werden. Für be-
stimmte Drogen, bei denen eine stärkere Belastung mit anderen Mykotoxinen
bekannt ist, fordert das BfArM deren Prüfung. So wird beispielsweise bei
Süßholz ein Grenzwert von 10 ppb Ochratoxin A gefordert. Da kein eigener
Grenzwert für Süßholz existiert, wird der im Lebensmittelrecht für Cerealien
vorgeschriebene Wert verwendet. Überschreitungen von derartigen, ersatz-
weise herangezogenen, Lebensmittelgrenzwerten müssen im Einzelfall be-
gründet werden.

Bei der Prüfung von Aflatoxinen gilt nach wie vor, dass die Validierung der
Aflatoxinbestimmung anhand von Gruppen durchgeführt werden kann. Hier-
bei werden jeweils Radix- und Rhizom-Drogen, Fructus- und Semen-Drogen
sowie Folium-, Herba- und Flos-Drogen in eine Gruppe gefasst. Die Validie-
rung ist exemplarisch an einer Matrix für die entsprechende Gruppe durch-
zuführen.

e) Ätherische Öle

Auch für ätherische Öle sind Unterlagen zu besonderen Verunreinigungen

(mikrobiologische Reinheit, Schwermetalle, Aflatoxine, Pestizide) erforder-
lich. Eine Prüfung kann dann entfallen, wenn dies anhand der Literatur oder
aufgrund des Herstellungsverfahrens plausibel begründet werden kann. Ein
Beispiel ist die Übergangsrate von Schwermetallen bei durch Wasserdampf-
destillation gewonnenen ätherischen Ölen.

f) Primärpackmittel

Zur Verwendung von Schraubkappen aus Kunststoff für einen Badezusatz,

der einen geringen Anteil an lipophilem ätherischen Öl enthält, müssen ge-
eignete Materialien eingesetzt werden. Dies ist vom Antragsteller entspre-
chend zu belegen.

g) Bestimmung des Nativanteils an einer Zubereitung

Für ein Fertigarzneimittel mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil "Echina-

cea-Trockenpresssaft bestehend aus 88 % nativem Trockenpresssaft und
Hilfsstoffen" wird neben der chargenspezifischen quantitativen Bestimmung
der Leitsubstanz Cichoriensäure der Nachweis gefordert, dass in der Zube-
reitung 88 % Trockenpresssaft enthalten sind. Dieser Nachweis ist allerdings
lediglich innerhalb der pharmazeutischen Entwicklung zu führen und für die
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Routinekontrolle nicht relevant. Die entsprechende Zubereitung aus Echina-

cea stellt hierbei einen Sonderfall dar, da sich die Unterlagen zu Wirksamkeit
und Unbedenklichkeit auf einen Frischpflanzenpresssaft beziehen. Bei ande-
ren Drogen wird eine entsprechende Prüfung innerhalb der pharmazeuti-
schen Entwicklung nicht gefordert.

Zusatzfrage:
Mischextrakte und Extraktmischungen

Im Schreiben des (damaligen) BGA vom 23.09.1991 wird festgehalten, dass

Mischextrakte bezüglich der (damaligen) Änderungsmöglichkeiten und der
medizinischen Bewertung wie fixe Kombinationen, also wie die korrespondie-
renden Mischungen der Einzelextrakte zu behandeln sind. Dies bedeutet
auch, dass für diese Arzneimittel die Kombinationsbegründung nach § 22
Abs. 3 AMG beizubringen ist. Konsequenzen hat dies auch für die Prüfung
der Wirkstoffe im Fertigarzneimittel, wobei hier ggf. Gruppenbestimmungen
möglich sind. Das BfArM erläutert, dass die Grundsätze des Schreibens vom
23.09.1991 nach wie vor Gültigkeit haben und auch für Mischdestillate anzu-
wenden sind.
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4. Variations Regulation

i) Einstufung von Änderungstatbeständen - Notwendigkeit einer Anpassung der

Verordnung

Das BfArM weist darauf hin, dass dies eigentlich ein Thema für die EU-
Kommission darstellt. Die Guideline on Dossier Requirements for a Type
IA/IB Variation, in der die Anforderungen an die Dokumentation im Rahmen
von Typ IA/IB-Variations definiert werden, wurde nach Verabschiedung der
Variation Regulations 1084/93/EG und 1085/93/EG von der Notice to Appli-
cants Gruppe erarbeitet; die wissenschaftlichen Arbeitsgruppen bei der
EMEA wurden nur am Rande beteiligt. Ein grundlegendes Problem der Ver-
ordnung scheint die Erstellung einer abschließenden Liste, da somit alle Än-
derungstatbestände, die entweder nicht aufgeführt sind oder nicht alle defi-
nierten Bedingungen erfüllen, zwingend zur Type II Variations werden. Im
letzten Treffen der Joint CHMP/CVMP-QWP mit Verbändevertretern Anfang
April 2005 wurde durch die Kommissionsvertreterin die prinzipielle Bereit-
schaft signalisiert, zumindest geringfügige Anpassungen an der Verordnung
durchzuführen. Ein Zeitplan für dieses Vorhaben konnte angesichts der Viel-
zahl prioritärer Kommissionsaktivitäten allerdings nicht genannt werden.

ii) Forderung nach Stabilitätsdaten bei kleinen Änderungen im Herstellungs-

verfahren

Die Guideline on Dossier Requirements for a Type IA/IB Variation fordert bei
geringfügigen Änderungen am Herstellungsprozess vergleichende Stabili-
tätsdaten. Aus Sicht des BfArM sollte das Herstellungsverfahren im Zulas-
sungsdossier nachvollziehbar beschrieben, jedoch die Einreichung über-
flüssiger Details vermieden werden (wie z.B. bei Einreichung eines Master
Batch Records entsprechend FDA-Anforderungen). Um eine Bewertung des
Einflusses von Änderungen auf das Stabilitätsprofil des Arzneimittels zu er-
möglichen, sind in den meisten Fällen zumindest kurzfristige Stabilitäts-
prüfungen erforderlich. Die Anforderung zur Erhebung von Stabilitätsdaten
bei allen geringfügigen Änderungen im Herstellungsprozess wird nicht ge-
stellt; wohl aber bei stabilitätsrelevanten Änderungen. Zumindest sollten Vor-
versuche zur Ableitung einer Prognose durchgeführt werden, beispielhaft
wurden 3-6 Monate Stabilitätsdaten genannt. Das BfArM wies auch z.B. auf
die Forderung der FDA nach Master Batch Records hin; solche werden vom
BfArM nicht gefordert. Hierin finden sich oft unzählige Details, deren Ände-
rung dann entsprechend angezeigt we rden muss.
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iii) Verlängerung der Laufzeit

Bei Type I-Variations muss für die Genehmigung einer Laufzeitverlängerung

die beantragte Laufzeit mit Echtzeitdaten von mindestens zwei Produktions-
chargen belegt werden. Dies kann dazu führen, dass nach der Zulassungs-
erteilung eine Laufzeitverlängerung erst nach Jahren möglich ist, da in der
Regel erst bei Zulassungserhalt Chargen im Produktionsmaßstab hergestellt
werden. Das BfArM führt hierzu aus, dass auch bei einer Laufzeitverlänge-
rung grundsätzlich zu jedem Zeitpunkt die Daten extrapolierbar sind, aber
entsprechend der Variations -Verordnung über den Zeitpunkt hinaus vorhan-
den sein müssen. Bei einer Überarbeitung der Verordnung sollte dies be-
rücksichtigt werden.
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5. Sonstiges
a) Mängelbescheide zu Änderungsanzeigen

Das BfArM bemüht sich, seine Stellungnahmen möglichst innerhalb von drei
Monaten nach Eingang der Änderungsanzeige an die Firmen zu senden,
dieser Zeitrahmen ist auch aus dem Verwaltungsverfahrensgesetz ableitbar.
Änderungsanzeigen zu noch in der Nachzulassung befindlichen Arzneimitteln
werden in der Regel erst mit der Beurteilung der Nachzulassungsunterlagen
inhaltlich bewertet. Dieses kann in der Vergangenheit Grund für lange Fristen
zwischen Eingang der Änderungsanzeigen und Versendung der Stellung-
nahmen gewesen sein. (s. 5c).

b) "Harmonisierung" von Mängelbescheiden

Die Zuordnung von Anträgen erfolgt im Regelfall entweder nach Wirkstoff

oder, falls dieses als relevanteres Kriterium betrachtet wird, nach Darrei-
chungsform, um eine konsistente Bearbeitung vergleichbarer Vorgänge
sicher zu stellen. Falls im Einzelfall dennoch inkonsistente Bewertungen er-
folgen sollten, bittet das BfArM um entsprechende Mitteilung der betroffenen
Firmen.

c) Nachzulassung

In Bezug auf die pharmazeutische Qualität hat das BfArM die Nachzulas-
sungsanträge zu mehr als 80 % mit Auflagen erledigt. Bei Nachzulassungs-
anträgen werden die Teile Toxikologie, Pharmakologie, Klinik und Qualität
sequentiell bearbeitet. Im Fall einer Freigabe mit Auflagen durch die Qualität
und Mängel in Toxikologie oder Klinik wurde zunächst ein Mängelschreiben
für die betroffenen Gebiete versandt, die Auflagen zur Qualität werden erst
mit dem Verlängerungsbescheid zugestellt. Bei Zulassungsanträgen werden
die einzelnen Dossierteile parallel bearbeitet. Da in der Zulassung in der Re-
gel keine Möglichkeit zur Erteilung von Auflagen besteht, wird ein Mängel-
schreiben erstellt, mit dem die Mängel in allen Dossierteilen gleichzeitig mit-
geteilt werden. Ende des Jahres wird die Nachzulassung der von dem EU-
Verdikt betroffenen Anträge endgültig abgeschlossen sein.

Abschließend dankt Herr Dr. Auterhoff dem BfArM im Namen der Verbände für das
konstruktive Gespräch der Arbeitsgruppe Qualität. Eine Beibehaltung dieses Vorge-
hens wird von allen Beteiligten befürwortet. Frau Dr. Keitel erläutert, dass das BfArM
offen für Diskussionen sei und bittet die Firmen in Zweifelsfällen um direkte Rück-
fragen, z.B. per E-Mail, Fax oder Telefon.