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Whitepaper - Goldene Regeln für Ihr GMP-

Projekt

Goldene Regeln für Ihr GMP-Projekt


Was Sie beim Engineering Ihres Pharma-Projektes beachten sollten

Der Pharmamarkt ist attraktiv. Doch um Kunden aus Audit/Inspektion, denn sie liefern Ihnen die rationale
dem Pharmaumfeld beliefern zu können, müssen für die durchgeführten Qualifizierungsaktivitäten.
Betreiber ihre Chemie-Produktion für die Herstel- Vielen potentiellen Zulieferern der Pharmaindustrie,
lung unter GMP-Bedingungen sowie ihre Produkte die bislang wenig Berührungspunkte mit dem Thema
selbst qualifizieren. GMP steht dabei für „Good Ma- GMP hatten, stellen sich bei einem Planungsprojekt
nufacturing Practice“, (dt. „Gute Herstellungspraxis“) im neuen Umfeld deshalb viele Fragen. Welche GMP-
und beinhaltet Richtlinien zur Qualitätssicherung in Vorgaben müssen Sie beachten, um eine Inspektion
der Produktion von Arzneimitteln und Wirkstoffen. oder ein Audit zum Erhalt eines GMP-Zertifikats zu
Wer seine Prozessanlagen für die Herstellung unter bestehen? Wie wird ein GMP-Planungsprojekt im
GMP-Bedingungen projektieren und qualifizieren Vergleich zu einem Planungsprojekt in der Chemie
muss, hat eine Vielzahl von Regeln zu beachten, umgesetzt? In diesem Whitepaper erhalten Sie einen
muss ausreichend Zeit einplanen und entsprechende Überblick über die wichtigsten Anforderungen von
Ressourcen bereitstellen. Insbesondere die Analyse GMP und erfahren anhand praktischer Hinweise, wie
von GMP-Risiken bindet in der Regel Ressourcen. Sie Ihr Planungsprojekt zum Erfolg führen.
Doch der anfängliche Aufwand lohnt sich. Denn mit
einer systematischen und risikobasierten Vorge- Der Hintergrund
hensweise, die die Projektbeteiligten von Anfang an
Der Pharmamarkt wächst seit Jahren kontinuierlich.
ins Boot holt, wird der Qualifizierungsumfang ent-
Seit 1992 hat sich der Umsatz mit Arzneimitteln glo-
sprechend dem identifizierten Bedarf festgelegt. Die
bal mehr als vervierfacht.
Ergebnisse der GMP-Risikoanalyse begleiten sie
darüber hinaus sicher durch das nächste

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Dabei lag die Wachstumsrate in Europa 2015 bei fäden relevant. Die wichtigsten haben wir für Sie im
sieben Prozent. Bei Kunststoffen für Single Use
1
Anhang aufgelistet. Für alle gilt: Prinzipiell enthalten
Technologien, wie Polyethylen und Polycarbonat, sie bereits alle Vorgaben für eine GMP-gerechte
rechnen Trendforscher sogar mit jährlichen Wachs- Produktion. Es fehlen jedoch Hinweise, wie diese
tumsraten von 15 Prozent. Die Pharmaindustrie
2
Vorgaben in die Praxis real umzusetzen sind. Welche
profitiert dabei vor allem von der wachsenden Welt- Regularien Sie in Ihrem konkreten Fall berücksichti-
bevölkerung und einer gleichzeitig steigenden Le- gen müssen, ist daher individuell unterschiedlich.
benserwartung. Kein Wunder also, dass in den letz- Falls Sie nicht über eigene Mitarbeiter mit GMP-
ten Jahren immer mehr Hersteller von Chemieer- Erfahrung verfügen, lohnt es sich häufig, frühzeitig
zeugnissen die Pharmaindustrie als potentielle Kun- den Rat eines GMP-Experten einzuholen, um Auf-
den entdecken. Doch auch wer nicht in neue Märkte wand und Kosten Ihres Projektes besser einschätzen
vorstoßen möchte, wird immer öfter mit GMP kon- zu können. Bei der konkreten Umsetzung können
frontiert. Denn die Anforderungen von Behörden GMP-Experten außerdem die Vielzahl an Regelungen
wachsen stetig und beziehen zunehmend auch Roh- richtig und mit Augenmaß interpretieren und in die
stoffe, Einsatzstoffe und Hilfsmittel sowie die Logistik Projekt-Praxis umsetzen.
mit ein. Daher verpflichten sich immer mehr Zuliefe-
Alle GMP-Leitfäden fordern für die Herstellung
rer der Pharmaindustrie, beispielsweise aus der
grundlegende Prinzipien. Dazu gehören:
Chemie, unter GMP-Bedingungen zu produzieren,
 hohe Hygieneanforderungen,
um bestehende Kunden weiter bedienen zu können.
 eine lückenlose und rückverfolgbare Doku-
Die GMP-Regularien gelten für jedes Unternehmen, mentation sowie
das an der Herstellung von Arzneimitteln oder Wirk-  die Überwachung des gesamten Herstel-
stoffen beteiligt ist. Ziel ist es, Patienten sichere, lungsprozesses.
wirksame und unbedenkliche Arzneimittel zur Verfü-
gung zu stellen. Wer Kunden aus dem Pharmaumfeld Der risikobasierte Ansatz
beliefern möchte, muss daher seine Produktion für Die Behörden fordern darüber hinaus einen risikoba-
die Herstellung unter GMP-Bedingungen sowie ihre sierten Ansatz bei der Umsetzung von GMP-
Produkte selbst qualifizieren lassen. Vorgaben. Das bedeutet, dass Sie in einem GMP-

Grundlegende GMP-Anforderungen Planungsprojekt alle Aspekte, die ein Risiko für die
Qualität Ihres Produktes darstellen könnten, vorab
Alle Pharmaproduzenten, die Ihre Produkte in der EU
identifizieren müssen. Darauf aufbauend sieht es der
verkaufen möchten, müssen sich an den EU-GMP
Gesetzgeber als Ihre Aufgabe, gezielt qualitätsver-
Leitfaden halten. Dieser Leitfaden enthält grundle-
bessernde Maßnahmen zu ergreifen, um diese Risi-
gende Anforderungen an Arzneimittel und Wirkstoffe
ken auszuschließen. Diese Maßnahmen werden dann
und listet relevante Dokumente auf. Darüber hinaus
im Rahmen der Qualifizierung Ihrer Anlagen über-
sind je nach Projekt auch eine Vielzahl weiterer Leit-
prüft. Sie sollten also nicht viele, breit gestreute
Maßnahmen treffen, in der Hoffnung, „Es wird schon
1
Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, Pharma-
Daten 2016
2
ACHEMA 2015 Trendbericht

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die richtige dabei sein.“, sondern gezielt die richtige Denken Sie daran, für die Erstellung der Dokumente,
Maßnahme identifizieren, umsetzen und prüfen. wie Pläne und Protokolle, sowie das Ausführen der
Arbeiten ausreichend Personal und Zeit im Termin-
Ähnlich, aber mit zusätzlichen Anforderun-
plan einzuplanen. Die Erfahrung zeigt, dass ein höhe-
gen: Der Ablauf eines GMP-
rer Koordinierungsaufwand notwendig ist, da die
Planungsprojekts
entsprechenden Dokumente zu den richtigen Zeit-
Ein GMP-Planungsprojekt verläuft in vielen Berei-
punkten fertiggestellt und genehmigt sein müssen.
chen analog zur Planung klassischer Chemieanla-
gen. Zusätzlich zu den Engineering-Phasen müssen
Risiken richtig einschätzen mit der GMP-
Sie im Projekt jedoch GMP-Prozesse berücksichtigen Risikoanalyse
und die dazugehörigen Dokumente in den jeweiligen Um alle möglichen Risiken in einem chemischen
Phasen erstellen: Produktionsprozess zu untersuchen und die nötigen

GEP Engineering Phasen & GMP Prozess sicherheits-


technischen
VMP URS/RA DQ FAT SAT IQ/OQ/PQ PV
Maßnahmen
Prozessentwicklung
Conceptual Design festzulegen,
Basic Engineering
haben sich seit
Detail Engineering
Procurement den 70er Jahren
Fertigung / Montage
Risikoanalysen
Inbetriebnahme
z.B. nach dem
Abbildung 1: GEP Engineering Phasen & GMP-Prozess HAZOP-Verfahren etabliert. In der Pharmaindustrie
werden GMP-Risikoanalysen seit langer Zeit als
Einige der wichtigsten GMP-Dokumente/-Prozesse
Werkzeug eingesetzt, um qualitätskritische Punkte
sind:
zu identifizieren und geeignete Maßnahmen zur Risi-
 VMP: Validierungsmasterplan
kokontrolle und -minimierung festzulegen und zu
 URS: User Requirement Specification (GMP-
überprüfen. Dies ist unter anderem im EU-GMP-
Lastenheft)
Leitfaden Teil III und in der ICH Q9 „Quality Risk Ma-
 RA: GMP-Risikoanalysen
nagement“ dokumentiert. Für einen risikobasierten
 DQ: Design-Qualifizierung
Ansatz sollten Sie daher immer mit einer GMP-
 FAT: Factory Acceptance Test (Werksab-
Risikoanalyse starten. Folgende Regeln haben sich in
nahme beim Hersteller der Anlagen)
der Praxis bewährt:
 SAT: Site Acceptance Test (Werksabnahme
1. Bei der GMP-Risikoanalyse geht es um die Pro-
beim Kunden)
duktqualität: Identifizieren Sie daher alle Aspekte, die
 IQ (Installations-Qualifizierung), OQ (Ausfüh-
einen negativen Einfluss darauf haben könnten und
rungsqualifizierung) und PQ (Leistungsqua-
stellen Sie sich dabei die Frage: „Wie hoch der Ein-
lifizierung)
fluss auf meine Produktqualität?“
 PV: Prozessvalidierung

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2. Um eine durchgehende Systematik einzubehalten, 6. Finden Sie den richtigen Startzeitpunkt:


sollten Sie Bezugs-Dokumente erstellen, wie zum  Nicht zu früh: die Basisdokumente sollten
Beispiel: bereits über einen entsprechenden Reife-
 Prozessbeschreibungen grad verfügen (R&I, Prozessbeschreibung,
 Verfahrensfließbilder, Rohrleitungs- und In- Layout).
strumentenfließschemata  Nicht zu spät: Sonst bleibt Ihnen nicht ge-
nug Zeit, um die Risikoanalyse in ausrei-
3. Bilden Sie mit Fachexperten ein interdisziplinäres chender Qualität und Tiefe zu erstellen.
Team zum Thema Risikoanalyse. Mit dabei sollten Dann besteht die Gefahr, dass Sie nicht alle
Kollegen sein aus: kritischen Risiken identifizieren.
 der Technik (z.B. Betriebsingenieur)
 der Produktion (z.B. erfahrene Anlagenfah- Um es auf den Punkt zu bringen: Eine GMP-
rer / Meister) Risikoanalyse ist anstrengend, braucht Zeit und bin-
 der Qualitätssicherung det viele Ihrer Ressourcen. Doch es lohnt sich. Spä-
 Ihrem Anlagenplaner testens in der Qualifizierung und im Betrieb der An-
 einem erfahrenen Moderator lagen zahlt sich der Aufwand – sowohl qualitativ als
 Vermeiden Sie außerdem Teamwechsel finanziell – für Sie aus.
während der Risikoanalyse.
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Anforderungen an Planungsprojekte im GMP-Umfeld
4. Gehen Sie systematisch und schrittweise vor:
sind höchst individuell. Doch ganz gleich ob Sie
 Analysieren Sie die Risiken.
pharmazeutische Hilfsstoffe, Arzneiträgerstoffen
 Bewerten Sie die Risiken.
oder Vorprodukte, Lösungsmittel für die Wirkstoff-
 Legen Sie die nötigen Maßnahmen fest.
herstellung herstellen möchten, folgende grundle-
 Fragen Sie sich im Team immer wieder:
genden Hinweis aus der Praxis von GMP-Projekten
„Habe ich alle Risiken berücksichtigt?“
sollten Sie auf jeden Fall nutzen:

5. Sehen Sie ausreichend Zeit im Terminplan vor.


1. Qualitätssicherung und Change Prozess:
Eine Risikoanalyse braucht Zeit, um zu „reifen“, Nehmen Sie alle von Anfang an mit!
denn:
Bauen Sie strukturiertes Qualitätssicherungssystem
 Das Team muss sich in die Anlagen-Details
mit klaren Verantwortlichkeiten auf. Denn mit der
einarbeiten.
Qualität Ihres Produkts steht und fällt Ihr Projekt.
 Es dauert, bis alle Risiken identifiziert sind.
Vermitteln Sie allen Mitarbeitern den GMP-Gedanken
 Sie müssen auch Änderungen während des
und sorgen Sie dafür, dass er auch täglich und nach-
Projektes berücksichtigen.
haltig gelebt wird. Schulen sie deshalb bereits zu
 Es kann sinnvoll sein, zuerst eine Basis-
Beginn Ihres Projekts alle Abteilungen und das Ma-
und anschließend eine Detail-Risikoanalyse
nagement. Binden Sie die Produktion und die Ge-
vorzunehmen.
schäftsleitung als aktives Teammitglied in den Pla-

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nungsprozess ein. Dies gilt insbesondere, wenn Sie Hygiene ist essentiell. Identifizieren Sie daher die für
mit einem Engineering-Dienstleister zusammenar- die Reinheit Ihres Produkts relevanten Teile der Pro-
beiten. duktionsanlage. Überwachen und dokumentieren Sie
Ihren Prozess. Auch im Bereich der Mess- und Re-
2. Qualitätskontrolle und Analytik: Dem
geltechnik sollten Sie alle die qualitätsrelevanten
Dreck auf der Spur
Stellen kennen. Konzentrieren Sie sich auf das We-
Kennen Sie Ihr Verunreinigungsprofil? Analysieren
sentliche. Legen Sie Ihr Augenmerk besonders auf
und spezifizieren Sie Ihr Produkt auf mögliche Verun-
kritische Prozessschritte, wie offenes Arbeiten, ma-
reinigungen im Produktionsprozess. Denken Sie
nuelle Schritte oder die Abfüllung des Produktes.
dabei früh daran, eine validierte Analytik für das
Denken Sie schon bei der Planung an die laufenden
Produkt und die möglichen Verunreinigungen zu
Kosten. Ein Blick auf Reinigungs-, Wartungs- und
entwickeln.
Instandhaltungsaspekte lohnt sich auch in einer

3. Externe Unterstützung: Der richtige frühen Phase. Rechnen Sie mit Verzögerungen und

Partner stellen Sie daher einen realistischen Terminplan mit


ausreichend Puffer auf.
Sollten Sie externe Unterstützung benötigen, bietet
ein General- oder Anlagenplaner, der möglichst alle
Am Beispiel von zwei konkreten Ausgangssituationen
Gewerke abdeckt, viele Vorteile. Dadurch reduzieren
finden Sie nun weitere Praxistipps. Der erste Fall
Sie die Zahl der Schnittstellen und vereinfachen Ab-
bezieht sich auf die Herstellung von chemischen
stimmungsprozesse. Das spart Zeit und Kosten. Der
Vorprodukten für die Pharmabranche, der zweite auf
ideale Partner bringt sowohl in der GMP-Planung,
die Produktion pharmazeutischer Hilfs- oder Arznei-
also auch in der GMP-Beratung und im Bereich
trägerstoffe.
GMP-Compliance ausreichend Fachkompetenzen
und Erfahrung mit. Ausgangslage 1: Sie planen die Herstellung
eines Chemie-Vorprodukts für die Pharma-
4. GMP-Planungsprozess und Engineering:
Auf den richtigen Start kommt es an industrie
Sind Sie Hersteller von Chemieprodukten, zum Bei-
Legen sie bereits in der Konzeptphase grundlegende
spiel von Vorprodukten, Lösungsmitteln oder Roh-
Design-Anforderungen fest.
stoffe für die Wirkstoffherstellung, und möchten Ihre
Erstellen Sie frühzeitig eine detaillierte Prozessbe-
bestehende Produktion für die Herstellung unter
schreibung und machen Sie sich so mit dem Prozess
GMP-Bedingungen qualifizieren und zertifizieren?
und möglichen Knackpunkten vertraut.
Dann sind folgende Hinweise für Sie interessant:
Definieren Sie die genauen Anforderungen. Erstellen
Beginnen Sie zunächst mit einer Risikoanalyse von
Sie dazu eine URS (GMP-Lastenheft) mit den wesent-
Räumen und Anlagen. So behalten Sie Ihre Kosten
lichen Qualitätsanforderungen. Ermitteln Sie über
unter Kontrolle und vermeiden Maßnahmen, die nicht
eine Risikoanalyse Ihre individuellen GMP-Risiken.
zur Qualitätsverbesserung beitragen. Nachdem Sie
Die besten Lösungen erzielen Sie dabei im Team mit
mit Ihrem Team die kritischen Punkte der Anlagen
Fachexperten.
identifiziert haben, können Sie geeignete Maßnahmen

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auswählen, um diese Risiken zu minimieren und zu Dokumentation:


kontrollieren.  Ist die lückenlose Chargendokumentation
Hierzu sollten Sie Ihre Chemie-Anlage unter ande- sichergestellt und zwar von der Rohstoffan-
rem nach folgenden Aspekten untersuchen: lieferung über die Überwachung der Pro-
Produktion: duktion bis zur Analytik und Freigabe des
 Haben Sie Ihr Augenmerk auf alle direkt o- Produktes?
der indirekt produktberührenden Teile der
Als Minimal-Maßnahmen reichen in bestimmten
Anlagen gelegt?
Fällen bereits die Einführung zusätzlicher Sensoren
 Ist an allen kritischen Stellen ein Probenzug
und Analytik an kritischen Prozessstellen oder eine
möglich?
geschlossene Abfüllung Ihres Produktes aus. Es
 Ist eine hygienische Endabfüllung des Pro-
kann sich aber auch herausstellen, dass Sie Teile der
duktes sichergestellt?
Anlage erneuern oder umbauen müssen.
Produktberührende Materialien:
 Sind die Edelstahlqualitä-
Ausgangslage 2: Sie möchten pharmazeuti-

ten/Materialqualitäten ausreichend? sche Hilfsstoffe oder Arzneiträgerstoffe


 Sind die Dichtungen pharmatauglich? herstellen
Hygiene: Sind Sie Hersteller von pharmazeutischen Hilfsstof-
 Ist der Produktionsprozess geschlossen fen oder Arzneiträgerstoffen oder planen Sie, in die-
oder offen? sen Markt zu expandieren? Dann sollten Sie folgen-
 Können Ihre Anlagen, Rohstoffe, Zwischen- des beachten:
produkte durch die Umgebung kontaminiert Die EU-Behörden fordern seit 2015 in der Richtlinie
werden, beispielsweise durch Staub? 2015/C 95/02 von Arzneimittelherstellern eine Risi-
 Reicht eine manuelle Reinigung oder ist ei- kobewertung für die eingesetzten pharmazeutischen
ne automatische Reinigung effizienter? Hilfsstoffe und Arzneiträgerstoffe.
 Gibt es in der Anlage Toträume bzw. Hierzu muss der Arzneimittelproduzent ein Risi-
schlecht zu reinigende Bereiche? koprofil über den Hersteller der Arzneiträgerstoffe
Sensorik / Automatisierung: oder Hilfsstoffe erstellen und dabei unter anderem
 Ist Ihre Produktion lückenlos durch Senso- folgende Aspekte berücksichtigen:
rik überwacht? Mögliche Verunreinigungen in der Produktion der
 Speichern und archivieren Sie die Produkti- Rohstoffe:
onsdaten lückenlos?  BSE/TSE-Kontamination
Qualifizierung der Produktionsanlagen:  Virale, mikrobielle oder endotoxische bzw.
 Entsprechen die Rohrleitungs- und Instru- pyrogene Kontaminationen
mentenfließschemata dem aktuellen Stand  Allgemeine Verunreinigungen aus dem Aus-
der Anlagen? gangsmaterial (zum Beispiel durch Lö-
 Besitzen Sie alle notwendigen Materialzerti- sungsmittel)
fikate der Anlagen?  Verunreinigungen durch Prozessequipment

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Sicherstellung und Überwachung der Produktqualität Doch der Aufwand lohnt sich. Denn mit einer syste-
 Wirksames Qualitätssicherungssystem matischen und risikobasierten Vorgehensweise, die
(Freigabe-, Change- und Abweichungsma- alle Beteiligten von Anfang an ins Boot holt und ein
nagement) besonderes Augenmerk auf Qualität legt, führen Sie
 Kompetentes, qualifiziertes und geschultes Ihre Qualifizierung zum Erfolg. Sie begleitet sie dar-
Personal über hinaus sicher durch das nächste Audit
 Ausreichend gewartete Ausrüstung
 Lückenlose Rückverfolgbarkeit der Einsatz- Anhang:
stoffe Die wichtigsten GMP-Regularien im Überblick
Mit folgenden typischen Maßnahmen können Sie EU GMP-Leitfäden:
diese Anforderungen erfüllen:  GMP Leitfaden: Teil 1: Arzneimittel / Teil 2:
 Sie haben die Reinigung der Anlagen si- Wirkstoffe / Teil 3: GMP-Dokumente
chergestellt und können potentielle Verun-  Anhänge zum EU-GMP-Leitfaden (zzt. 19
reinigungen ausschließen. Stück)
 Ihre Anlagen und Ausrüstungen befinden USA FDA cGMP-Leitfäden (Auszug):
sich auf einem technisch aktuellen Stand.  21 CFR Part 210 Current Good Manufactur-
 Es ist sichergestellt, dass keine Kontamina- ing Practice in Manufacturing, Processing,
tionen in das Produkt gelangen, zum Bei- Packing, or Holding of Drugs; General
spiel bei der Zugabe der Rohstoffe oder bei  21 CFR Part 211 Current Good Manufactur-
der Abfüllung des Produktes. ing Practice for Finished Pharmaceuticals
 Sie haben alle qualitätskritischen Stellen  21 CFR Part 11 Electronic Records, Elec-
mithilfe der Risikoanalyse ermittelt. tronic Signatures
 Sie überwachen den Prozess an den quali- Internationale GMP-Leitfäden (Auszug):
tätskritischen Stellen via Sensorik und do-  WHO Good Manufacturing Practices for
kumentieren dies auch. Pharmaceutical Products: Main Principles
 Sie dokumentieren Ihre Produktionschargen  ICHQ7 Good Manufacturing Practice Guide
ausreichend und können sie lückenlos vom for Active Pharmaceutical Ingredients 3

Produkt über den Herstellprozess bis zum  PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice
Rohstofflieferanten zurückverfolgen. for Medicinal Products
Von Industrie-Organisationen herausgegebene GMP-
Fazit
Leitfäden/Interpretationen (Auszug):
Wer seine Produktion für die Herstellung unter GMP-
 IPEC Guidelines, APIC Guidelines
Bedingungen sowie seine Produkte selbst qualifizie-
 ISPE GAMP (Good Automated Manufacturing
ren lassen möchte, muss eine Vielzahl von Regelun-
Practice)
gen beachten, ausreichend Zeit einplanen und ent-
sprechende Kapazitäten bereitstellen oder einkaufen.
Insbesondere die Analyse von GMP-Risiken bindet in
der Regel viele Ressourcen. 3
Ist übernommen worden in den EU-GMP-Leitfaden Teil 2

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