Dermatika,

Hautantiseptika
11. 74.

Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 %
(NRF 11.74.)
Wirkstoff 1 g enthält 50 mg oder 100 mg Harnstoff
Sonstige Bestandteile Wollwachsalkohole, Cetylstearylalkohol, Weißes Va-
selin, Milchsäure (90 %), Natriumlactat-Lösung
(50 %), [alternativ Natrium-(S)-lactat-Lösung
(60 %)], Gereinigtes Wasser, ggf. Dickflüssiges Paraf-
fin, ggf. Gelbes Vaselin, ggf. Sorbitan- und Glycerol-
oleat
Konservierung Kaliumsorbat
Darreichungsform Creme

Anwendung
Zur Behandlung trockener Haut.

Herstellung
Hinweise:

• Enthält die Verschreibung keine besonderen Angaben zur Wirkstoffkonzen-

tration, ist Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % herzustellen.
• Anstelle der Wollwachsalkoholsalbe DAB können auch Wollwachsalkohol-
salbe SR DAC mit Gelbem Vaselin oder Wollwachsalkoholsalbe SR DAC
mit Weißem Vaselin verwendet werden.
• Milchsäure (90 %) und Natriumlactat-Lösung (50 %) entsprechen den Mono-
graphien „Milchsäure“ und „Natriumlactat-Lösung“ des Europäischen Arz-
neibuches und werden als Grundstoffe bezogen. Handelsüblich ist auch Na-
trium-(S)-lactat-Lösung (60 %). Diese kann in angepasster Menge alternativ
verwendet werden, s. Abschnitt „Herstellungstechnik und Abfüllung“.
• Bei Harnstoff kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezi-
fikation erforderlich sein, s. Allgemeine Hinweise I.2.1.1.und DAC/NRF-
Tools.

Die „Allgemeinen Vorschriften“ zu Ph. Eur., DAB und DAC/NRF gelten für alle Monographien und sonstigen Texte.

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Dermatika,
 11.74. Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 %

Bestandteile
100 g Zubereitung enthalten:

5% 10 %
Harnstoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5,0 g .. 10,0 g
Natriumlactat-Lösung (50 %). . . . . . . . . . . . . . . . . 4,0 g .. 4,0 g
Milchsäure (90 %) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,0 g .. 1,0 g
Kaliumsorbat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,14 g .. 0,14 g
Gereinigtes Wasser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39,86 g .. 34,86 g
Wollwachsalkoholsalbe DAB . . . . . . . . . . . . . . . . zu 100,0 g .. zu 100,0 g

Packmittel

• Aluminiumtube
• Spenderdose

Zubereitung
1. In einem mit Glasstab tarierten Becherglas wird Kaliumsorbat in Gereinig-
tem Wasser gelöst.
Inprozessprüfung: Die Lösung muss klar und farblos aussehen, geruchlos, sowie
frei von unlöslichen Rückständen sein.
2. Der Ansatz wird mit den vorgeschriebenen Mengen Harnstoff, Natrium-
lactat-Lösung und Milchsäure ergänzt und ohne Erwärmen gerührt.
Inprozessprüfung: Die Lösung muss klar und fast farblos aussehen, sowie frei
von unlöslichen Rückständen sein. Sie darf schwach charakteristisch riechen.
3. In einer mit Pistill tarierten Fantaschale wird die Wollwachsalkoholsalbe
kräftig gerührt. In die Salbe wird die wässrige Lösung der übrigen Bestand-
teile in Anteilen unter Rühren eingearbeitet.
4. Im Falle von Verdunstungsverlusten wird das entleerte Becherglas mit wenig
Gereinigtem Wasser ausgespült und der Ansatz mit der Spülflüssigkeit er-
gänzt.
Inprozessprüfung: Die Creme muss gleichmäßig beschaffen sein. Sie muss fast
weiß aussehen und darf schwach charakteristisch nach Wollwachs riechen. Bei
Verwendung der Wollwachsalkoholsalbe SR DAC mit Gelbem Vaselin muss
die Creme schwach gelb aussehen.

Beachten Sie den Hinweis auf „Allgemeine Monographien“ auf Seite B der Ph. Eur.

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 Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % 11.74.

Abfüllung
Die Creme wird unmittelbar nach der Zubereitung abgefüllt.

Alternative Herstellungstechniken
Die Herstellung mit halb- beziehungsweise vollautomatischen Salbenrührsyste-
men oder mit einem Rolliersystem im Kunststoffschlauch kann zu vergleichba-
ren Ergebnissen führen. Grundsätzlich sind die gerätespezifischen Angaben der
Hersteller zu beachten (14, 15).

Kennzeichnung
Auf dem Behältnis werden mindestens die Kennzeichnung gemäß Apothekenbe-
triebsordnung sowie Bezeichnung und Ziffer der NRF-Vorschrift angebracht.
Folgende Angaben sind einzubeziehen:

• individuelle Gebrauchsanweisung, z. B.: „1- bis mehrmals täglich auf ... auf-
tragen“,
• „Verwendbar bis ...“ (Enddatum der Aufbrauchsfrist, s. Abschnitt „Haltbar-
keit“).

Haltbarkeit
Aufbrauchsfrist: Tube: 6 Monate; Spenderdose: 6 Monate.
Laufzeit: Tube: 6 Monate; Spenderdose: 6 Monate.

Freigabeprüfung
Die Freigabeprüfung ist unter Berücksichtigung des Kapitels I.2.10. auszufüh-
ren.

Sensorische Prüfung
Aussehen unter Öffnung des Behältnisses: homogen, fast weiß (bei Verwendung
von Wollwachsalkoholsalbe DAB bzw. Wollwachsalkoholsalbe SR DAC mit
Weißem Vaselin) oder höchstens schwach gelb (bei Verwendung von Wollwach-
salkoholsalbe SR DAC mit Gelbem Vaselin); Geruch: schwach nach Wollwachs.

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Dermatika,
 11.74. Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 %

Information und Beratung

Wirkung und Indikation
Harnstoff ist ein natürlicher Feuchthaltefaktor in der Haut. Seine herausragende
Eigenschaft besteht in der hohen Wasserbindungskapazität (1, 2, 7, 8). Er hemmt
darüber hinaus die epidermale Proliferation, wirkt in höheren Konzentrationen
keratolytisch, fördert die Penetration anderer Wirkstoffe und hat in gewissem
Umfang auch einen antipruriginösen und antibakteriellen Effekt (6, 8, 9).
Indikationsgebiete für Harnstoff-Dermatika sind unter anderem:

• chronische Ekzeme,
• Neurodermitis,
• trockene, juckende Altershaut,
• Psoriasis vulgaris in der adjuvanten Therapie,
• Exsikkationsdermatosen und
• Ichthyosis-Formen (1, 6, 9).
Die Penetration des Harnstoffs in die Haut ist von der Grundlage abhängig. Mit
Öl-in-Wasser-Emulsionssystemen erzielt man bereits nach kurzer Zeit eine hohe
Harnstoffkonzentration in den oberen Hornlagen. In tieferen Hornlagen und
der Epidermis kann er jedoch kaum nachgewiesen werden (7). Aus Wasser-in-
Öl-Emulsionen penetriert der Harnstoff langsam, aber gleichmäßig. Es wird eine
gute Tiefenwirkung erzielt, sodass er in höheren Konzentrationen auch in der
Epidermis nachweisbar ist. Eine Erhöhung der Wasserbindungskapazität kann
mit solchen Systemen langanhaltend erreicht werden. Zur Stabilisierung und Re-
generation einer pathologisch gestörten Hornschicht, zum Beispiel bei chroni-
schen Ekzemen und Neurodermitis, werden deshalb vorzugsweise lipophile Zu-
bereitungen eingesetzt (2, 7, 12), siehe auch die Vorschriften 11.75. und 11.129.
Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % ist eine lipophile Creme. Es han-
delt sich um eine okklusiv wirkende Zubereitung, durch die die Wasserbindungs-
kapazität der Epidermis nachhaltig unterstützt wird (12). Sie eignet sich vor
allem zur Regeneration und Pflege bei sehr trockener Haut und gestörter Horn-
schichtbarriere, wie zum Beispiel bei Neurodermitis.

Anwendung und Dosierung

Zur Behandlung trockener Hautzustände wird Harnstoff-Wollwachsalkohol-
creme 5 % / 10 % ein- bis mehrmals täglich angewendet.

Beachten Sie den Hinweis auf „Allgemeine Monographien“ auf Seite B der Ph. Eur.

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 Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % 11.74.

Unerwünschte Wirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % darf nicht angewendet werden bei
einer bekannten Unverträglichkeit gegen Sorbinsäure beziehungsweise Kalium-
sorbat, Wollwachsalkohole oder einen anderen Rezepturbestandteil.
Kontraindikationen für die Anwendung von Harnstoff-Dermatika sind ansons-
ten nicht bekannt (3). Jedoch können Irritationen bei der Behandlung akut ent-
zündlicher Hautzustände auftreten. Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkin-
dern wird wegen des sogenannten Stinging-Effektes, einem Hautbrennen nach
Applikation von Harnstoff-Zubereitungen (4, 12), von der Verwendung entspre-
chender Topika abgeraten (5) beziehungsweise eine Einschränkung der Wirk-
stoff-Konzentration empfohlen (4, 12). Unerwünschte Wirkungen dieser Art
werden bei Kindern meist bei Harnstoff-Konzentrationen über 5 Prozent be-
obachtet (12). Eine sensibilisierende Wirkung von Harnstoff ist ebenso auszu-
schließen wie eine photodynamische (6). Trotz der antiproliferativen Wirkung ist
auch bei Langzeitanwendung nicht mit einer Atrophie zu rechnen (3). Toxische
Harnstoffmengen werden auch bei Ganzkörperbehandlung nicht resorbiert (3).

Pharmazeutische Erläuterungen
Chemische, physikalische und galenische Eigenschaften
Harnstoff ist eine kristalline, nur schwach hygroskopische Substanz und sehr
leicht in Wasser löslich. In Fetten, Ölen, Wachsen, Paraffinkohlenwasserstoffen
und anderen Lipiden ist Harnstoff dagegen praktisch unlöslich und liegt deshalb
vollständig und in gelöster Form in der Wasserphase der Wollwachsalkohol-
creme vor. Die Löslichkeit in Wasser verringert sich von über 50 Prozent bei
Raumtemperatur auf etwa 30 Prozent bei Aufbewahrung im Kühlschrank (11).
Harnstoff ist eine schwache Base mit etwa dem pKs-Wert 0,2 (10, 11). Wässrige
Harnstoff-Lösungen reagieren deshalb annähernd neutral.
Der Lactatpuffer wird zur chemischen Stabilisierung zugesetzt, Milchsäure bzw.
ihre Salze gelten jedoch auch als Feuchthaltefaktoren und können wirkungsun-
terstützend sein.
Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % hat etwa die Dichte ρ = 0,89 g/ml,
bei 5-prozentiger Konzentration etwa pH 4,3 und bei 10-prozentiger Konzentra-
tion etwa pH 4,7.

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 11.74. Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 %

Herstellungstechnik und Abfüllung

Die angegebene Reihenfolge der Substanzeinwaage zur Herstellung der wässri-
gen Lösung muss eingehalten werden. Wird die Milchsäure direkt nach dem
Kaliumsorbat eingewogen, fällt die schwer wasserlösliche Sorbinsäure auf
Grund einer Übersättigung aus. Die als Pufferbestandteil enthaltene Natrium-
lactat-Lösung wird in unterschiedlicher Spezifikation und mit unterschiedlichem
Gehalt an Natriumlactat angeboten. Wird abweichend zu der unter „Bestandtei-
le“ aufgeführten Natriumlactat-Lösung (50 %) eine Natrium-(S)-lactat-Lösung
(60 %) verwendet, ist die Menge der Lösung entsprechend dem enthaltenen Nat-
riumlactat anzupassen.
Die wässrige Komponente wird mit Rücksicht auf die Temperaturabhängigkeit
der Harnstoff-Hydrolyse kalt in der Wollwachsalkoholsalbe emulgiert. Um die
Einarbeitung zu erleichtern, soll die Konsistenz der Wollwachsalkoholsalbe vor-
ab durch kräftiges Rühren erniedrigt werden.
Herstellungsprobleme können im Zusammenhang mit dem schwankenden und
zum Teil schlechten Emulgiervermögen der Wollwachsalkoholsalben auftreten.
Etwa seit Mitte der 80er Jahre ist das Wasseraufnahmevermögen tendenziell
verringert und es treten, den Erfahrungen aus der Praxis nach, häufiger Störun-
gen bei Verarbeitung grenzflächenaktiver und anderer, die Emulsionsstabilität
beeinflussender Rezepturwirkstoffe, auf (13). Zumindest bei der Herstellung auf
Vorrat sollte deshalb möglichst eine Wollwachsalkoholsalbe ausgewählt werden,
die erfahrungsgemäß zu stabilen Emulsionen führt. Klare Tendenzen in der
Qualität der Grundlagen unterschiedlicher Anbieter lassen sich nicht herausar-
beiten. Eine Stabilisierung bzw. Verbesserung des Emulgiervermögens ist durch
Verarbeitung eines Gemisches aus Glycerolmonooleat und Sorbitanmonooleat
denkbar, das unter der Handelsbezeichnung Rofetan® W/O angeboten wird.
Der Emulgator sollte in etwa 3-prozentiger Konzentration, bezogen auf den
Anteil der Wollwachsalkoholsalbe, verarbeitet werden. In den Wollwachsalko-
holsalben SR DAC ist dieser Emulgator bereits enthalten.

Konservierung
Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % ist mit 0,14 Prozent Kaliumsorbat
konserviert, was etwa einer 0,1-prozentigen Sorbinsäure-Konzentration ent-
spricht. Der für die Wirksamkeit des Konservierungsmittels erforderliche
schwach saure pH-Wert stellt sich durch den zugefügten Lactat-Puffer ein.

Beachten Sie den Hinweis auf „Allgemeine Monographien“ auf Seite B der Ph. Eur.

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 Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % 11.74.

Stabilität
Zur physikalischen Stabilität siehe Abschnitt „Herstellungstechnik und Abfül-
lung“.
Harnstoff steht in wässriger Lösung im Gleichgewicht mit dem durch Hydrolyse
langsam entstehenden Ammoniumcyanat, das in der Folge zu Ammoniak und
Kohlendioxid zersetzt wird. Die Reaktion ist pH- und temperaturabhängig und
gilt – mit Ausnahme alkalischer Lösungen – als obligater erster Schritt der weite-
ren Zersetzung. Je niedriger die Temperatur, umso mehr liegt das Gleichgewicht
auf Seiten des Harnstoffs (11). Zur pH-Abhängigkeit der Harnstoff-Hydrolyse
zum Cyanat gibt es widersprüchliche Angaben, diskutiert wird überwiegend ein
Zersetzungsminimum im Neutralen oder schwach Sauren bei pH 6,2 (11).
Die Harnstoff-Hydrolyse in ungepufferten Lösungen führt im Laufe der Zeit zu
einer pH-Erhöhung. Es können unphysiologische Werte bis über pH 9 erreicht
werden. Da die Zersetzungsprodukte als praktisch untoxisch anzusehen sind,
ist der pH-Anstieg die wesentliche unerwünschte Veränderung entsprechender
Zubereitungen. Von Relevanz ist er vor allem im Hinblick auf das Kaliumsor-
bat, das bei pH-Werten über etwa 5,5 unwirksam wird. Instabilitäten sind zu
erwarten, wenn basenempfindliche Stoffe, wie zum Beispiel Glucocorticosteroi-
de, zugesetzt werden (16). Der Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % ist
ein Lactat-Puffer zugesetzt, der den pH-Wert stabilisiert.
Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 % ist bei sachgemäßer Lagerung sta-
bil.

Historie
Wasserhaltige Harnstoff-Wollwachsalkoholsalbe 5 % / 10 % wurde 1993 mono-
graphiert. Die Bezeichnung wurde zwischenzeitlich gemäß Arzneibuchsystema-
tik von Salbe in Creme geändert. Für die Ergänzung 2015/2 wurde die Vorschrift
redaktionell überarbeitet. Die Zusammensetzung blieb unverändert.

Literatur
1. Vanscheidt, W., Keratolytika und Keratoplastika. In: Niedner, R., Ziegen-
meyer, J. (Hrsg.), Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stutt-
gart 1992, S. 132 – 133.
2. Gloor, M., Moisturizer und andere die Hornschicht beeinflussende Wirk-
stoffe. In: Gloor, M., Thoma, K., Fluhr, J. (Hrsg.), Dermatologische Exter-
natherapie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 2000, S. 105 –
132.

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DAC/NRF 2015/2 7

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 11.74. Harnstoff-Wollwachsalkoholcreme 5 % / 10 %

3. Kommission B 7 beim Bundesgesundheitsamt/Bundesinstitut für Arzneimit-

tel und Medizinprodukte, Aufbereitungsmonographie: Harnstoff zur topi-
schen Anwendung, Bekanntmachung vom 26. 4. 1990, Pharm. Ztg. 135
(1990) 1841.
4. Daniels, R., Richtige Basispflege ist wichtig, Pharm. Ztg. 148 (2003) 4106 –
4111.
5. Schnopp, C., Ring, J., Abeck, D., Atopisches Ekzem: Pathogenese, Präven-
tion und Therapie, Pharm. Ztg. 147 (2002) 2836 – 2842.
6. Raab, W., Harnstoff in der Dermatologie – Renaissance eines Lokalthera-
peutikums, TW Dermatologie 23 (1993) 257 – 269.
7. Wohlrab, W., Bedeutung von Harnstoff in der externen Therapie, Hautarzt
40, Supplement IX (1989) 35 – 41.
8. Wohlrab, W., Harnstoff – ein bewährter Wirkstoff in der Dermatologie,
Pharm. Ztg. 137 (1992) 2483 – 2489.
9. Proksch, E., Harnstoff in der Dermatologie, Med. Mo. Pharm. 23 (2000)
110 – 115.
10. Welker, A., Neubeck, M., Monographie: Harnstoff. In: Bracher, F., et al.
(Hrsg.), Arzneibuch-Kommentar. Wissenschaftliche Erläuterungen zum Eu-
ropäischen und Deutschen Arzneibuch, 50. Lieferung 2015, Wissenschaftli-
che Verlagsgesellschaft, Stuttgart/Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag,
Eschborn.
11. Horsch, W., Wolf, B., Harnstoff – Eine Übersicht unter besonderer Berück-
sichtigung seiner pharmazeutischen Verwendung und Analytik, Pharmazie
40 (1985) 665 – 676.
12. Schröter, S., Taube, K.-M., Harnstoff. In: Korting, H. C., Sterry, W.
(Hrsg.), Therapeutische Verfahren in der Dermatologie – Dermatika und
Kosmetika, Blackwell Wissenschafts-Verlag, Berlin und Wien 2001, S. 189 –
201.
13. Eifler-Bollen, R., Wollwachsalkoholsalbe. Die Stabilität ist mehr schlecht
als recht, Pharm. Ztg. 147 (2002) 1898.
14. Unguator® Technologie, GAKO® direkt CC, www.unguator.com/de. Lese-
datum: 05. 08. 2015.
15. Wepa Apothekenbedarf, www.topitec.de. Lesedatum: 05. 08. 2015.
16. Wolf, B., Finke, I., Sattler, H., Untersuchungen zur Kompatibilität von
wirkstoffhaltigen Dermatika mit zusätzlich eingearbeiteten Wirkstoffen,
Pharmazie 48 (1993) 920 – 925.

Beachten Sie den Hinweis auf „Allgemeine Monographien“ auf Seite B der Ph. Eur.

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