Hauttyp Seborrhoisch (fette Haut)

Intermedir (normale oder Mischhaut) Sebostatisch (trockene Haut)

Vehikel wrig-alkoholische Flssigkeiten hydrophile Gele O/W-Emulsionen Fettfreie Puder wrige Lsung O/W-Emulsion W/O-Emulsion lipophile Flssigkeiten (le) lipophile Gele W/O-Emulsion

Arzneiformen zur externen Therapie Flssige Arzneiformen

l

Lsungen wrige Lsungen, feuchte Umschlge alkoholische Lsungen /Tinkturen lige Lsungen Suspensionen (Lotiones) wrige Suspensionen / Schttelpinselungen lige Suspensionen Emulsionen (Linimente)

Halbfeste, streichfhige Arzneizubereitungen (Allg. Salben) a. Unguenta (Salben)

Salben im engeren Sinne bestehen aus einer einheitlichen Grundlage in welcher feste oder flssige Substanzen gelst oder dispergiert sein knnen. Lsungssalbe: molekular- oder kolloiddispers (schlechtes Penetrationsverhalten, Auskristallisieren mglich) Suspensionssalbe: grobdispers l hydrophile Salben l Wasseraufnehmende Salben (Absorptionsgrundlagen) - Emulsionsbildend l hydrophobe Salben Abwaschbarkeit von Salben ohne Detergentien

b. Cremes
sind mehrphasige Zubereitungen aus einer lipophilen und einer wrigen Phase bestehend l hydrophile Cremes (O/W-Emulsion) l hydrophobe Cremes (W/O-Emulsion) Abwaschbare Cremes mssen ohne Zusatz von Reinigungsmitteln abwaschbar sein.

c. Gele
bestehen aus gelierten Flssigkeiten, die mit Hilfe geeigneter Quellmittel hergestellt werden l hydrophobe Gele (Oleogele) l hydrophile Gele (Hydrogele) Abwaschbare Gele sind mit Zusatz von Reinigungsmitteln abwaschbar.

d. Pasten
enthalten groe Anteile von in der Salbengrundlage fein dispergierten Pulvern (20 -30 % -max.50 %)

e. Transparente Salben
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Salben (Unguenta)
Hilfsstoff (z.B. Wollwachs) + Salbengrundlage (z.B. Vaselin) = Absorptionsgrundlage (W/O- oder O/WEmulsion, je nach Emulgator) Salbe = Arzneistoff + Salbengrundlage (Salbengrundstoff + Salbenhilfsstoffe [Emulgatoren, Enhancer 14])
l l l l

Salben fr schtzende, lokale und systemische Wirkung Salben fr groflchige Wunden / Verbrennungen mssen steril sein Salben mssen homogen aussehen Tandem-Therapie: Tagsber Salbe mit AS, nachts nur Salbengrundlage (besitzt eigene Wirkung, pflegende Komponente); zur Vermeidung von AS-Akkumulation, z.B. Corticoidtherapie.

Anforderung an Salbengrundlagen
l l l l l l l

physikalische !, chemische !, mikrobielle ! Stabilitt Duktilitt (Zgigkeit, Streichfhigkeit) Haftfhigkeit Penetrationsfhigkeit (keine zu hohe Affinitt zu AS) keine Beeintrchtigung der Hautfunktionen (Hautatmung) physiologische Indifferenz (Vertrglichkeit, keine Reizungen, allergene Wirkung) chemische Kompatibilitt

Salben sind plastische Gele. Eine Matrix (Textur, Gerstbildner) mit eingelagerter Flssigkeit ergibt bikohrente Phasen. Die Flssigkeit ist durch die Kapillarkrfte (je engmaschiger desto besser) und Lyosorption (van der Waals) immobilisiert. Salben mssen bei der Herstellung bis zum erkalten gerhrt werden, damit mglichst kleine Kristalle, und damit ein mglichst engmaschiges Gitter entsteht (Kaltrhren).
l l

Synrese: durch Verdichtung (Alterung) des Gerstes wird Flssigkeit reversibel ausgepret (Joghurt). Ausbluten: Durch Erweiterung nachlassende Kapillarwirkung fhrt zur "Pftzenbildung") Thixotropie: Durch mechanische Zerstrung (Scherung) z.B. durch rhren, kann das Gel in ein Sol umgewandelt werden. Die partielle Rheodestruktion ist reversibel; nach einer Ruhezeit entsteht wieder ein Gel. Bentonit (Schichtsilikat) wird bei kurzem Schtteln gut dosierbar, nach kurzem Ruhen bildet sich wieder ein Gel, das die Emulsion stabil hlt hohe Thixotropie. nur geringe Mengen Wasser aufnehmend (Vaselin, Paraffin, flssiges Paraffin, pflanzliche. le, tierische Fette, synthetische Glyceride, Wachse, flssige Polyalkylsiloxane)

hydrophobe Salben

Wasseraufnehmende Salben
Adsorptionsbasen nehmen grere Mengen Wasser unter Emulsionsbildung auf: Beispiele: Grundlagen der hydrophoben Salben mit W/O-Emulgatoren (z.B. Wollwachs, Wollwachsalkohole, Sorbitanester, Monoglyceride, Fettalkohole)

Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum)

Standardgrundlage des DAB, Eucerin anhydricum Weies Vaselin Wollwachsalkohol Cetylstearylalkohol 93,5 Teile 6,0 Teile 0,5 Teile

Wollwachs = Wachs = Ester (aus Wollwachsalkohol 15 und Suren) [Adeps Lanae = Wollfett: falsch] Gewinnung aus Wolle, deshalb frher erheblich Pestizidbelastet. Das enthaltene Cholesterol (40%) bindet sein 200-faches an Wasser. Cetylstearylalkohol soll natrlich bedingte Zusammensetzungsschwankungen ausgleichen (Stabilisator, verbessert das Wasseraufnahmevermgen von Salben und stabilisiert Emulsionen16)
14Penetrationsfrderer 15

hnliche Struktur wie Gallsuren

16 s. Funote S. 20

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Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum aquosum)

(Eucerinum cum aqua) Wollwachsalkoholsalbe 1 Teil Wasser 1 Teil Nivea = Eucerin = W/O-Emulsion

Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans)

emulgierender Cetylstearylalkohol Dickflssiges Paraffin Weies Vaselin 30 Teile 35 Teile 35 Teile

emulgierender Cetylstearylalkohol = Lanette N = Komplexemulgator aus: Cetylstearylalkohol (Lanette O) W/O-Emulgator Cetylstearylschwefelsaures Natrium (Lanette E) O/W-Emulgator 9 Teilen 1 Teil

Lanette E ist ein ionogener Emulgator; durch die Hydratisierung des Cetylstearylsulfates ein O/W-Emulgator. Da Ester17 (hier C16- und C18-Alkoholen + SO42-) starke Emulgatorwirkung haben (HLB ca. 37!), berwiegt diese auch in dieser Verdnnung: Lanette N ist ein O/W-Emulgator wegen Salz = ionische Creme evtl. inkompatibilitten

Nichtionische Hydrophile Creme (Ungt. emulsificans nonionicum aquosum)

18Polysorbat

601 Cetylstearylalkohol Glycerol Weies Vaselin Wasser

5 10 10 25 50

Basiscreme DAC
Glycerolmonostearat Cetylalkohol (Polyoxyethylen-)Glycerolmonostearat (Miglyol 812/ oleum neutrale) Mittelkettige Triglyceride Propylenglykol Weies Vaselin Wasser 2,0 3,0 3,5 3,75 5,0 12,75 ad 50,0

Wasserhaltige Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans aquosum)

Hydrophile Salbe 30 Teile Wasser 70 Teile Wasser unbedingt Abkochen (nach DAB 5 min.), Konservierungsmittel; mglichst wasserlslich bentigt. l Sorbinsure 0,1% l PHB-Ester19 0,1% fr Lebensmittel geeignet, ergeben evtl. Kontaktallergien. Wirksam nur zwischen pH 4-6 wegen Dissoziation. Bei O/W-Emulsionen "Dochteffekt" (im Ggs. Okklusionseffekt). Verdunstung von Wasserdampf aus der O/W-Grundlage fhrt zu Abkhlung der Haut. Dies und die entgegengesetzte Diffusionsrichtung von Wasser (zur Oberflche) und Arzneistoff verlangsamen die Penetration.

Nach DAB 9 mu ein Gemisch aus Vaselin 9,4 g Wollwachsalkoholen 0,6 g

fhig sein, 20 g Wasser aufzunehmen. aus gleichen Teilen Cetyl- und Stearylalkohol (HLB ca. 1) 18Tween = Polysorbat 19Parahydroxybenzoesure (Parabene)
17besteht

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Khlsalbe (Unguentum leniens)

Gelbes Wachs 7 Teile Cetylpalmitat 8 Teile Erdnul 60 Teile Wasser 25 Teile Cera flavum Oleum arachidis

Beim Auftragen auf die Haut findet Scherung statt, die Verdunstung des freiwerdenden Wassers khlt. M.f. Ungt D.S. Khlsalbe Misce fiat unguentum) (man beschrifte Khlsalbe)

Lipogele
Gelsysteme aus natrlichen Fetten Gefahr der Auoxidation und der Esterhydrolyse bercksichtigen20
l l l

Adeps suillus (sehr hautfreundlich) Oleum arachidis hydrogenatum (gehrtetes Erdnul [fest], gut vertrglich, stabil) Wachse - Cera alba, cera flavum - Cetaceum (Walrat) - Cetylpalmitat (Cetaceum artificiale) chemisch definierte Zusammensetzung. - lsureoleylester (Cetiol) 21 Fette le - Olivenl - Erdnul - Rhizinusl - Miglyol 812

Carbogele (Kohlenwasserstoffgele)
l

Weies Vaselin (Vaselinum album) Abfallprodukt aus Erdlraffination Gatsch-Vaselin 22 Aufreinigung Vaselinum flavum Bleichen Vaselinum album Vorteil: Chemisch inert (= indifferent) alle Arzneistoffe bleiben vollstndig erhalten Nachteil: schlechte Penetrationsfhigkeit, keine Liberation, kein Wasseraufnahmevermgen, Vaselinom physiologisch nicht indifferent: Wrmestau (erwnscht) = Okklusionseffekt fhrt zu Mazeration der Haut. Durch erhhte Temperatur wird die Durchlssigkeit der Haut erhht. Isogel: Gerst aus n-Parrafinen (kristallin) gibt Festigkeit. Iso-Paraffine (mikrokristallin) bestimmen die Duktilitt. Der Rest (ca. 80-85%) besteht aus flssigen Paraffinen Synrese (durch Mischen reversibel) sowie Ausbluten (Iso-Paraffin-wird kristalliner, das Netzwerk grobmaschiger) Die Geschmeidigkeit steigert man durch Mischen mit flssigem Paraffin sowie fetten len Die Konsistenz steigert man mit cera alba /flava oder Cetylpalmitat (Cetaceum artificiale) Plastibase 95 Teile flssiges Paraffin 5 Teile Polyethylen (MR = 21000) im Ggs zu Paraffin keine Temperaturabhngigkeit der Duktilitt.

Das Einarbeiten von Liposomen (bei Injektionslsungen sinnvoll) in Salben ist nicht sinnvoll, da die Liposome nur in wriger Lsung haltbar sind. Auf jeden Fall sind Wirkstoffe in Salben auerhalb von Liposomen anzufinden. 21wegen lsure flssig (auch ranzen), gutes Penetrationsvergen in die Haut (Schlepperfunktion fr AS und Tiefenwirkung) 22schmutziggelb durch kanzerogene Substanzen
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Hydrophile Salben Z.B. Macrogolgele (Polyethylenglykole) Polyethylenglykolsalbe (Polythylenglykoli unguentum) DAB 8

Macrogol bzw. PEG 300 1 Teil Macrogol bzw. PEG 1500 1 Teil flssig fest

Komponenten erwrmen und kaltrhren. Macrogol 1500 bildet die Textur, die Macrogol 300 immobilisiert.
HO [ CH2 CH2 O ] CH2 CH2 OH
n

l l l l

abwaschbar (ohne Tenside) Hygroskopisch: nimmt Wundsekrete auf, autosteril, aber keine Augensalben dringt nicht tief in die Haut ein (wegen Dochteffekt) Lsevermgen fr lyophile und hydrophile AS
l l l

alkoholischen OH-Gruppen Veresterung mit z.B. Salicylsure auch Ethersauerstoff kann reagieren herstellungsbedingt verunreinigt mit Schwermetallresten (Katalysatoren), die mit AS wechselwirken.

Rezepturprobleme:

Entsteht eine schlecht streichbare Zubereitung, drfen PEG 1500 und PEG 300 gegeneinander ausgetauscht werden (die durchschnittliche Moleklgroe 300 bzw. 1500 streut dann stark um den Mittelwert). enthlt bis zu 2% Wasser - evtl. Inkompatibilitten mit hydrolyseempfindlichen AS. Einarbeiten von wssrigen Lsungen bis ca. 15 %; darber hinaus Verflssigung. Sulfonamide - Verfrbung Silbersalze - Reduktion Penicillin - Inaktivierung

Gele
Lyogel: System flssig-fest Xerogel: System gesfrmig-fest Salben: plastische Systeme (Plastizitt: irreversible Verformung) Gallerten: Systeme mit elastischen Eigenschaften Rheologie: Lehre von den Flieeigenschaften eines Stoffes

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Hydrophile Gele (Hydrogele)

Gel = gelierte Flssigkeiten (bei Hydrogelen Wasser) Grundlage: Wasser Glycerol Propylenglykol Quellstoffe Tragant Strke Cellulosederivate Mg-Al-Silikate Carboxyvinylpolymere Feuchthaltemittel23 Sorbit Mannit 85% Glycerol Propylenglykol Konservierungsmittel: Der Quellungsvorgang stellt ein Zwischenstadium bei der Lsung eines Makromolekls dar. In die Tertirstruktur wird Wasser ber Nebenvalenzkrfte eingelagert. Dabei nimmt das Volumen zu.
l l l l l l l

gute AS-Liberation keine Beeintrchtigung der Hautatmung Khleffekt (um 1-2 C, Alkoholhaltige auch mehr. Auerdem verbessert Alkohol die Penetration) abwaschbar nichtfettende Eigenschaften Ausbildung eines tranparenten Schutzfilmes (z.B. Cellulosegele) Instabilitten / Eintrocknen / mikrobieller Befall (wie Agar) abfllen in Tuben

Einsatz von Hydrogelen

l l l

vorwiegend topisch (Haut, Schleimhaut); meist lokale Wirkung erwnscht (z.B. Antihistaminika) Auch systemische Wirkung mglich; z.B. transdermale Applikation von Steroiden (Progestogel 1%), die orale Bioverfgbarkeit von Progesteron ist gering. Als Diagnosehilfsmittel (Ultraschall-Kontaktgel)

23sind

meist auch Weichmacher; bewirken verbesserte Streichfhigkeit und Ausbildung elastischer Filme nach Verdunsten des Lsm.
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Hydrogelbildner Anorganische Stoffe anionisch

l l l

Bentonit (Al-Silikat, Quelltone) Veegum Aerosil

Organische Hydrokolloide a) Kohlenhydrate anionisch

l l

Natrium-Alginat (Gewinnung aus Braunalgen keine chemisch definierte Zusammensetzung) Tragant

nichtionisch
l

Strke (15 % Amylose [linear vernetzt, wasserlslich] + Amylopektin [unlslich, quellfhig])

b) Celluloseether
native Cellulose ist wasserunlslich, da durch die Fibrillentextur die OH-Gruppen blockiert sind. Durch einfhren von z.B. Methylgruppen wird die Sturktur rein sterisch gelockert; das Wasser kann sich an der Oberflche anlagern. Cellulosederivate sind nicht transparent.

anionisch
l

Carboxymethylcellulose-Natrium (CMC)*

nichtionisch
l l l l l

Methylcellulose (MC) ** Methylhydroxyethylcellulose (MHEC) ** Methylhydroxypropylcellulose (MHPC) Hydroxyethylcellulose (HEC) * Hydroxypropylcellulose (HPC) z.B. Hydroxyethylcellulose-gel (Hydroxyethylcellulosi mucilago) Hydroxyethylcellulose 1000 Glycerol 85 % Wasser Herstellung: 1. 2. 3. 4. dem. 5 min. kochen; wasserlslliche Substanzen dazugeben (je nach Thermostabilitt abkhlen lassen). Celluloseether dispergieren quellen lassen (einige Stunden, evtl. ber Nacht) durchrhren, auf Homogenitt prfen 2,5 Teile 10,0 Teile 87,5 Teile

Dehydratation
l l l

hhere Konzentrationen von Elektrolyten, Suren, Basen sowie Alkohole oder Tenside - weil sie hydratisiert werden, und so um das vorhandene Wasser konkurrieren. Hitze (Hitzestabil: Methyl-, Hydroxyethyl- und Na-Carboxymethylellulose) Licht- und Lufteinfle whrend der Lagerung (Viskosittserniedrigung)

* in heiem und kaltem Wasser ** nur in kaltem Wasser lslich

lslich.
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Inkompatibilitten mit Phenolabkmmlingen

Bildung von H-Brckenbindungen phenolischer OH-Gruppen mit den Ether- und OH-Sauerstoffatomen der Cellulosederivate (werden Festgebunden = larvierte Inkompatibilitt). z.B. phenolische Konservierungsmittel (4-OH-Benzoesure), Resorcin, Salicylsure, Tannine mssen in anionische Hydrogele eingearbeitet werden.

c) Polyacrylate
Wieder DAB zugelassen, da Verfahren mit weniger Benzol (ppm) mglich geworden ist.

Polyacrylsure

anionisch
l l l

Polyacrylsure (Carbopol) Acrylsure / Acrylamid-Copolymer (Hostacerin PN 73) Acrylsure / Methacrylsure z.B. Isopropylalkoholhaltiges Polyacrylatgel (Polyarcrylati mucilagum isopropanolo) Polyacrylsure 5% Isopropylalkohol Wasser 0,5 1,0 25,0 73,5 Teile Teile Teile Teile

24NaOH-Lsg.

Herstellung von Polyacrylatgelen: 1. dem. 5 min. kochen; wasserlslliche Substanzen dazugeben (je nach Thermostabilitt abkhlen lassen). 2. Polyacrylsure dispergieren, mit wenigen Tropfen Wasser, Ethanol oder Propandiol anreiben. 3. verdnnte Base langsam unterrhren 4. pH kontrollieren, evtl. einstellen.

Besonderheiten von Polyacrylatgelen

l l l l l l l

Wasserunlslich, transparent Benetzung aller Partikel erforderlich. Vernetzen mit NaOH Salzbildung Tiefenwirkung (Transport von AS durch Hornhaut) Verflssigung, Trbung, Koagulation bei Reaktion mit Kationen in hherer Konzentration (analog CMC-Gelen) Elektrolyte erniedrigen die Viskositt - mehrwertige (Fe3+, Zn2+, Al3+) mehr als einwertige. Verpackung: Kunststoff oder Glas. Metalltuben nur mit guter Innenschutzlackierung mikrobielle Instabilitten: Bakterienwachstum wird durch Polyacrylsure weder gefrdert noch behindert Konservierung erforderlich.

Inkompatibilitten anionischer Hydrogelbildner mit kationischen Wirkstoffen

Wegen Bildung schwerlslicher Salze (bei hheren Konzentrationen) kommt es zu therapeutischer Inaktivitt oder galenischer Instabilitt Ausweichen auf nichtionische Hydrogelbildner. Adstringentien AlCl Antihistaminika Diphenhydramin-Hydrochlorid Antibiotika Chlortetracyclin-Hydrochlorid Lokalansthetika Tetracain-Hydrochlorid
3

Wasserhaltige, hydrophile Gele aus dem DAB:

l l l l

Carboxymethylcellulosegel Hydroxyethylcellulosegel Wasserhaltiges Polyacrylatgel Isopropylhaltiges Polyacrylatgel

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Als Base wird auch Triethanolamin verwendet, weil Bildung von Nitrosaminen aber nur 2,5 % (EJD-Wert)
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