Antikoagulation bei Tumorpatienten

Florian Zettl,
Abteilung Hämatologie/Onkologie und Palliativmedizin
Klinikum Traunstein
Antikoagulation bei Tumorpatienten

Epidemiologie und Pathophysiologie

Stellenwert der Primärprophylaxe

Therapie der tumor-assoziierten venösen

Thrombembolie

Antikoagulation unter Tumortherapie

Krebs und Thrombose: Epidemiologie

Krebs VTE
• ca. 10% aller Tumorpatienten • aktive Krebserkrankung
entwickeln im Verlauf ihrer bei 20% der
Erkrankung eine Thrombose / VTE-Patienten3,4
Embolie1 • bei 4–12% der Patienten
• VTE im Falle einer mit idiopathischer VTE
Autopsie bei 50% liegt eine Tumor-
der Tumorpatienten2 erkrankung zugrunde2
• 2-fach höhere Rate an
Rezidivthrombosen6

 Enge Assoziation zwischen Krebs und Thrombose5

1. Carrier et al. Am J Med 2014, Khorana et al. Blood 2008, Sallah et al. Thromb Haemost 2002, Shah et al. J Thromb Haemost 2010
2. Falanga, Zacharski. Ann Oncol 2005; 16: 696–701
3. Monreal et al. J Throm Haemost 2006; 4: 1950–1956
4. Seddighzadeh et al. Thromb Haemost 2007; 98: 656–661
5. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l'hotel-Dieu de Paris. The New Sydenham Society, London 1865; 3: 94–96
6. Rickles FR, Levine MN. Epidemiology of thrombosis in cancer. Acta Haematol 2001;106: -12
 VTE-Risiko bei verschiedenen
Tumorentitäten

16

14
VTE-Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre; alle …
12
Inzidenzrate (%)

10

VTE-Inzidenz im ersten Jahr nach Diagnosestellung

California Cancer Registry 1993-1999 (Patient Hospital Discharge Dataset)

Wun et al. Cancer Investigation 2009; 27(S1): 63-74

 Klinische Manifestation von VTE bei
Tumorpatienten

Mortalitätsrisiko 1.00
VTE und Krebserkrankung
• Mortalitätsrisiko bei Patienten 0.80
mit tumorassoziierter VTE

Mortalitätsrisiko
doppelt so hoch wie bei 0.60

Krebspatienten ohne VTE2 Krebserkrankung ohne VTE

0.40
Nur VTE
• Thromboembolien sind die
zweithäufigste Todesursache 0.20 Nicht-maligne
Erkrankung
bei Tumorpatienten unter
0
ambulanter Chemotherapie2 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Tage nach initialer Hospitalisierung1

1. Grafik modifiziert nach Levitan N et al. Medicine 1999;78:285–291; 2. Khorana et al. J Thromb Haemost 2007; 5:632-4
Patientenspezifische Faktoren
• Immobilität
• Verminderung des Gefäßflusses
durch Tumorobstruktion
(Einflußstauung)
• Sepsis und/oder DIC
• Thrombozytose/Leukozytose
• Katheter/Port
• Komorbiditäten
• Prädisposition
 therapiespezifische Faktoren
• Hormontherapie (z.B.
Tamoxifen)
• Immunmodulatorische
Medikamente (z.B.
Thalidomid, Revlimid)
• Cisplatin-haltige Schemata
• VOD nach allogener
• Antiangiogene Therapie Transplantation
z.B.Bevacizumab
• Thrombotische
• Erythropoetin
Mirkoangopathie
• Asparaginase
(Gemcitabine, Mitomycin)
Pathophysiologie der Gerinnungsaktivierung
bei malignen Erkrankungen

Thrombozyt

Cancer procoagulant

Modifiziert nach Blick, R N Engl J Med 2003; 349:109-111

Risikoeinschätzung für Chemotherapie-assoziierte
venöse Thrombembolien (Khorana Score)
Patienten-Charateristika Risiko-Score

Tumorlokalisation
Sehr hohes Risiko = Magen, Pankreas 2
Hohes Risiko = Lunge, Lymphom, gyn. Ca, Blase, Hoden 1

Thrombozyten vor Chemotherapie > 350.000/µl 1

Hämoglobin < 10g/dl oder ESA-Therapie 1
Leukozyten vor Chemotherapie > 10.000/µl 1
Body-Mass-Index ≥ 35kg/m2 1

Gesamt-Score Risiko für eine symptomatische VTE

Deviration Set Validation Set Kontroll-Studie

(n=2701) (n=1365) (n=819)
0 0,8 0,3 3,8

1-2 1,8 2,0 9,6

≥3 7,1 7,1 17,7

Modifiziert nach: Khorana AA, et.al.; J. Clin. Oncol. 2009; 27 (29): 4839-47
Ay C, et al.; Blood 2010;116:5377-5382.
 Primärprophylaxe

VTE Blutungen

J Clin Oncol 2015, 33:2028-2034

 Semuloparin Placebo (n=1604)
(n=1608)
Symptomatische TVBT, LE, oder 1,2% 3,4% (HR=0,36)
Tod durch VTE
Symptomatische TVBT 0,7% 2,1% (HR=0,32)
Lungenembolie 0,6% 1,5% (HR=0,41)
Klinisch relevante Blutung 2,8% 2% (HR=1,4)
Kritische Blutung 1,2% 1,1% (HR=1,05)
Gesamtüberleben 43,4% 44,5% (HR=0,86)

Agnelli G, N Engl J Med 2012;366:601-9.

Primärprophylaxe

Cancer Associated Venous Thrombembolic Disease NCCN Guidelines Version 1.2018

Therapie der venösen Thrombembolie bei
Tumorpatienten
 In der Initialtherapie der venösen
Thrombembolie bei Tumorpatienten werden
NMHs favorisiert

Akl EA, Rohilla S, Barba M, et al. Cancer 2008; 113: 1685–94.

Hakoum M et al. Cochrane Database Syst Rev 2018.
http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-002l_S2k_VTE_2016-01.pdf
Historisches

The Lancet, Volume 275, Issue 7138, 18 June 1960, Pages 1309-1312
Vorhandene Informationen
CLOT-Studie

25
p = 0,002
wiedekehrenden VTE (%)

Oral anticoagulant
Wahrscheinlichkeit einer

20

15

Dalteparin
10

0
0 30 60 90 120 150 180 210

Tage nach Randomisierung

Modifiziert nach Lee et al. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53

NMH versus VKA Antagonist bei
Tumorpatienten
Rezidivrate

Ay C, et al. ESMO Open 2017;2:e000188. doi:10.1136/esmoopen-2017-000188

NMH versus VKA Antagonist bei
Tumorpatienten
Blutungen

Ay C, et al. ESMO Open 2017;2:e000188. doi:10.1136/esmoopen-2017-000188

Stellenwert der NOAC
Rezidivereignisse

Vedovati, M CHEST 2015; 147(2): 475- 483

Stellenwert der NOAC
Blutungsereignisse

Vedovati, M CHEST CHEST 2015; 147(2): 475- 483

 Krebs-assoziierte Thrombosen (CAT)

• Subgruppenanalyse EINSTEIN Pooling

• Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung
n=655 Sicherheitspopulation
Rivaroxaban p = 0,018 n=651
14 Enoxaparin/VKA 13,0
ankung* (%)
Ereignisse bei Pattienten mit

12
Wirksamkeit
10
aktiver Krebserkra

8 7,0 p = 0,047 7,0

Schwere
6 5,0 5,0 Blutungen#

4
2,0 Klinischer
2 Nettonutzen#§
n = 20 n = 16 n = 8 n = 15 n = 25 n = 38
0
Rezidivierende Schwere Klinischer
VTE Blutungen # Nettonutzen #,§
0,1 Rivaroxaban 1 Enoxaparin/VKA 10
besser besser

*bis 6 Monate vor Studienbeginn diagnostiziert oder therapiert oder im Verlauf der Studie
# Sekundärer Studienendpunkt. Primärer Sicherheitsendpunkt: Schwere + klinisch signifikante Blutungen: nicht signifikant unterschiedlich
§Kombination aus rezidivierender VTE und schweren Blutungen

VKA: Vitamin-K-Antagonist, VTE: venöse Thromboembolie

Prins et al. Lancet Haematol 2014;Vol. 1,Issue 1,e37 - e46.

 Krebs-assoziierte Thrombosen
Studie SELECT-D
Prospektive, randomisierte, multizentrische open-label
Pilotstudie in Patienten mit aktiver Krebserkrankung: Vergleich
Rivaroxaban versus Dalteparin (IIR)
n = 406
Rivaroxaban 15 mg 2x tägl. für 21 Tage
gefolgt von 20 mg* 1x tägl.
Studienpopulation:
Aktive Krebserkrankung
mit symptomatischer R Open-Label
TVT und/oder jeder LE
ECOG PS ≤ 2
Dalteparin 200 IE/kg 1x tägl. für die ersten 30 Tage,
gefolgt von 150 IE/kg 1x tägl.
6 Monate
*Dosierungsempfehlung für Patienten mit KrCl 30 – 49 ml/min gemäß Rivaroxaban-Fachinformation
IIR: investigator initiated research, R: Randomisierung, TVT: tiefe Venenthrombose, LE: Lungenembolie, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status, VTE: venöse Thromboembolie

1. Young et al. Thromb Res 2016;140:S172-173., 2. EU Clinical Trials Register: SELECT-D; https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2012-005589-37., 3.
Bach et al. Thromb Haemost 2016;116:S24-S32.
 Krebs-assoziierte Thrombosen
Select-D: Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit

VTE-Rezidivrate Blutungsrate*
Endpunkt nach Rivaroxaban Dalteparin Dalteparin
40 6 Monaten (n = 203) (n = 203)
Rivaroxaban
VTE-Rezidiv % 4 11
35 95% KI 2–9 7 – 16 20
HR 1,83
Hazard Ratio 0,43 95% KI 0,68-4,96

srate (%)
30 95% KI 0,19-0,99
VTE (%)

15
25

Blutungs
Rezidiv-V

20
10
15
6
10
5 4
5
0,5 0,5
0
0
0 1 2 3 4 5 6
Monate Schwere Blutungen Tödliche Blutungen

*Alle Blutungsereignisse wurden beurteilt. Klinisch signifikante, nicht-schwere Blutungen traten bei 13% in der Rivaroxaban-Gruppe versus zu 4% in der
Dalteparin-Gruppe auf (HR 3,76, 95% KI 1,63-8,69).
Die Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten lag in der Rivaroxaban-Gruppe bei 75% (69 – 81%) und in der Dalteparin-Gruppe bei 70% (63 – 76%).

VTE: venöse Thromboembolie, TVT: tiefe Venenthrombose, LE: Lungenembolie; KI: Konfidenz-Intervall
Young et al. ASH 2017; Poster PO625.
 Hokusai VTE - Cancer Study
Studiendesign
LMWH Edoxaban 60 mg QD*

N: ~500
Objektiv bestätigte VTE
• Stratifiziert nach Tag 5
R
- Blutungs-Risiko
- Dosis-Anpassung N: ~1000 N: ~500
• PROBE-Design
•114 Zentren in Nordamerika,
Europa, Australien, Dalteparin 200 IU/kg Dalteparin 150 IU/kg
Neuseeland

Tag 0 Tag 30 Monat 12

• Behandlung min. 6 bis max. 12 Monate

• Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten werden über die gesamten 12
Monatsstudienperiode gesammelt
• Die Outcomedaten werden unabhängig und verblindet adjudiziert
• Der Schweregrad der schweren Blutungen wird zum Zeitpunkt der
klinischen Vorstellung ebenfalls adjudiziert

Modifiziert nach van Es et al., Thromb Haemost. 2015;114:1268–76

 Hokusai VTE - Cancer Study

Ereignisfreies Überleben: Frei von wiederkehrender VTE, schweren Blutungen

und Tod

Patienten mit ereignisfreiem Überleben (%)

Tage
Anzahl
Risikopatienten

Modifiziert nach Rakob et al. N Engl J Med. 2017 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa1711948. [Epub ahead of print]
 Hokusai VTE - Cancer Study

Ereignisse, die zum primären Endpunkt beitragen

Wiederkehrende VTE Schwere Blutung

Modifiziert nach Rakob et al. N Engl J Med. 2017 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa1711948. [Epub ahead of print]
 Hokusai VTE - Cancer Study
Schweregrad der schweren Blutungen

Edoxaban Dalteparin

Schweregrad (33 schwere Blutungen) (17 schwere Blutungen)

1 0 0

2 21 (64%) 5 (29%)

3 12 (36%) 11 (65%)

4 0 1 (6%)

3 oder 4 12 (2,3%) 12 (2,3%)

1: Blutungsereignisse ohne Notfallcharakter

1: Blutungsereignisse ohne Notfallcharakter
2: Blutungsereignisse, die nicht in die anderen 3 Klassen fallen und Maßnahmen bedürfen ohne dringlich zu sein
2: Blutungsereignisse, die nicht in die anderen 3 Klassen fallen und Maßnahmen bedürfen ohne dringlich zu sein
3: Blutungsereignisse mit großer medizinischer Dringlichkeit, wie z. B. hämodynamische Instabilität oder inerkraniellen
3: Blutungsereignisse mit großer medizinischer Dringlichkeit, wie z.B. hämodynamische Instabilität oder intrakraniellen
Blutungen mit neurologischenSymptomen
Blutungen mit neurologischen Symptomen
4: fatale Blutungsereignisse vor oder beinah zeitgleich mit Erreichendes des Hospitals
4: fatale Blutungsereignisse vor oder beinahe zeitgleich mit Erreichen des Hospitals
3 + 4: schädigende schwere Blutungen Rakob et al. N Engl J Med. 2017 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa1711948. [Epub ahead of print]
Wie lange antikoagulieren?
Risiko der Blutung versus
Rezidivthrombose

Chee C et al. Blood. 2014;123(25):3972-3978

 Venöse Thromboembolie / Lungenembolie
EINSTEIN-EXT
6 oder 12 Monate

Vorbehandlung Rivaroxaban 20 mg Power:

VTE-Rezidive Überlegenheit vs. Placebo
mit
Rivaroxaban
oder NMH/VKA Schwere
Blutungen
Placebo

Blutungen Rivaroxaban Placebo

(%)
Schwere* 4 (0,7) 0
RRR Tödliche 0 0
82 %
Krit. Organ- 0 0
blutungen
Klinisch 32 (5,4) 7 (1,2)
Relevante

*Primärer Endpunkt. HR: nicht anwendbar. P=0,11

Schwere + klinisch relevante Blutungen: 6,0 vs. 1,2%,
Tage HR 5,19 (2,3-11,7)

VTE: venöse Thromboembolie, NMH: niedermolekulares Heparin, VKA: Vitamin-K-Antagonist

The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510.
 VTE-Rezidive unter Rivaroxaban vs. ASS
EINSTEIN-CHOICE
5 4,4 %

4
Kumulative IInzidenz [%]

ASS 100 mg (n = 1.131)

3

2
Rivaroxaban 20 mg (n = 1.107) 1,5 %
HR = 0,34 (95 % KI 0,20–0,59) 1,2 %

1
Rivaroxaban 10 mg (n = 1.126)
HR = 0,26 (95 % KI 0,14–0,47)

0
1 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 367
Tage

ASS: Acetylsalicylsäure, VTE: venöse Thromboembolie, HR: hazard ratio, KI: Konfidenzintervall, ITT Population: intention-to-treat Population
Weitz et al. N Engl J Med 2017; doi:10.1056/NEJMoa1700518.
 Venöse Thromboembolie
AWMF-Leitlinie 2015: Verlängerte Erhaltungstherapie
Nach 3 bis 6 Monaten soll eine Entscheidung über die Beendigung oder
Fortführung der Antikoagulation getroffen werden: Abschätzung von
Rezidivrisiko versus Blutungsrisiko

*z.B. Antiphospholipid-Syndrom;
**z.B. Heterozygote Faktor V oder heterozygote Prothrombinmutation

Dt. Gesellschaft für Angiologie: AWMF Interdisziplinäre S2k-Leitlinie 065-002 v. 10.10.2015.

Rezidivrisiko und Dauer der Antikoagulation
– AWMF Leitlinie
Langzeit-Rezidivrisiko Risikofaktoren für VTE-Rezidiv

Hohes Rezidivrisiko: Aktive Krebserkrankung, schwere

Unbefristete Antikoagulation Thrombophilie*

Mittleres Rezidivrisiko Bei anderen fortbestehenden Risikofaktoren:

Verlängerte Antikoagulation z. B. Rezidiv-VTE, unprovozierte VTE,
Unter Abwägung von Rezidivrisiko Männer, proximaler Thrombus,
und Blutungsrisiko Residualthrombus

Geringes Rezidiv-Risiko Bei passagerem Risikofaktor:

Stop nach 3-6 Monaten z.B. Trauma, Operation, akute internistische
Erkrankung, Schwangerschaft, orale
Kontrazeption

3 Monate Unterschenkel-TVT

*Antiphospholipid-Syndrom, Protein-C-Mangel, Protein S-Mangel, , Antithrombin-Mangel

Dt. Gesellschaft für Angiologie: AWMF Interdisziplinäre S2k-Leitlinie 065-002 vom 1.9.2015
 Wie lange antikoagulieren?
• Tiefe Beinvenenthrombose minimal 3 Monate
• Lungenembolie +/- TBVT minimal 6 Monate
• Faktoren die für eine länger Antikoagulation sprechen:
– Metastasierte Erkrankung
– Laufende Chemotherapie oder Behandlung mit IMIDs (Revlimid,
Pomalidomid, Thalidomid) oder Tamoxifen
– Pankreasca, Tumoren des oberen GI-Traktes, Lunge, Ovar,
Glblastom, MPE
– Anamnestisch LE/TBVT
• Faktoren die für eine Beendigung sprechen
– Keine aktive Krebserkrankung
– Klinische Remission einer hämatologischen Neoplasie
A. Lee Blood 2017;130(23):2484-2490
 Antikoagulation unter
Chemotherapie

• Nierenversagen
• Leberfunktionsstörungen
• Thrombozytopenie
• Arzneimittelinteraktionen
 Thrombozytopenie
Beispiel Enoxaparin

Thrombozytenzahl Dosisanpassung Dosierung

>50.000/µl Voll dosiert 1mg/kg 2x täglich
25.000-50.000/µl halbtherapeutisch 0,5mg/kg 2x täglich
<25.000/µl Vorübergehend pausiert

Mantha, S J Throm Thrombolysis 2017, 43:514-518

Substanz
Pharmacokinetic und
Bioverfügbarkeit Metabolismus
und Clearance
Halbwerts-
zeit
Arzneimittel
interaktionen

Dabigatran
(Pradaxa) Arzneimittelinteraktionen
• 3 bis 7% Bioverfüg.
• Unabhängig von
Nahrungsaufnahme
• Über 80% renal
• P-gp Substrat
12-17 Std
Länger bei älteren
Patienten und bei
CAVE P-gp
Inhibitoren/Induktoren

• Muss ganz geschluckt Niereninsuffizienz

werden. Magensäure für
Absorption notwendig

Apixaban • 50% Bioverfüg. • Über 27% renal 12 Std CAVE P-gp/CYP3A4

(Eliquis) • Unabhängig von • P-gp Substrat Länger bei älteren Inhibitoren/Induktoren
Nahrungsaufnahme Patienten

Edoxaban • 62% Bioverfüg. • 50% renal 10-14 Std CAVE P-gp

(Lixiana) • Unabhängig von • P-gp Substrat Länger bei Inhibitoren/Induktoren
Nahrungsaufnahme • Minimale Niereninsuffizienz
Metabolismus
über CyP

Rivaroxaban 10mg: • 36% renal 7-11 Std CAVE P-gp/CYP3A4

(Xarelto) • 80-100% Bioverfüg. • P-gp Substrat Länger bei älteren Inhibitoren/Induktoren
• Unabhängig von • Hauptsächlich Patienten und bei
Nahrungsaufnahme über CyP3A4 Niereninsuffizienz
20mg
• 66% Bioverfüg wenn
nüchtern eingenommen,
höher zusammen mit
Nahrung
 Zusammenfassung
• Venöse Thrombembolien sind bei Tumorpatienten häufig
• Das individuelle Risiko kann mittels Scores abgeschätzt werden
• Ein Primärprophylaxe ist kein Standard, kann als individuelle
Entscheidung bei Hochrisiko-Patienten sinnvoll sein und ist bei
IMID-Therapie indiziert
• Standard der Therapie der DBVT/LE sind NMH. Zunehmende Daten
sprechen unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen und des
Blutungsrisikos, mindestens für eine Gleichwertigkeit von NOAKs
• Die Dauer der Antikoagulation muss dem individuellem Risiko
angepasst werden
• Auf Arzneimittelinteraktionen sowie das Thrombozytopenie muss
Rücksicht genommen werden
 Literatur
International clinical practice guidelines including guidance for direct oral
anticoagulants in the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in
patients with cancer Lancet Oncol 2016; 17: e452–66

Dt. Gesellschaft für Angiologie: AWMF Interdisziplinäre S2k-Leitlinie 065-002 v.

10.10.2015. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-002l_S2k_VTE_2016-
01.pdf

Cancer Associated Venous Thrombembolic Disease, NCCN Guidelines version I.2018-

22. March 2018