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EGONEbasic GYNAECOLOGY Script G15A

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7

TUMORMARKER IN DER GYNÄKOLOGIE Date:


20.12.2016

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Autoren: V. Heinzelmann-SchwarzBasel, C. MontavonBasel

Definition
Gemäss der Definition des National Cancer Institutes (NCI) der USA sind Tumormarker
definiert als Substanzen im Blut, Urin, Stuhl oder Tumorgewebe, das zur Diagnose, Prädiktion
des Therapieansprechens und Feststellung eines Rezidivs dient.

Einleitung
Es gibt über 20 Tumormarker in der Onkologie, jedoch keinen universalen Karzinom-
Tumormarker.

Tumormarker werden identifiziert durch Genom-, Transkriptom- und Proteom-Analysen und sind
DNA Mutationen/Deletionen, erhöhte/erniedrigte mRNA oder Proteinspiegel oder
Proteinmodifikationen.

Besonders hilfreich sind sezernierte Proteine, weil diese im Blut der Patientin nachweisbar sind.
Tumormarker sind leider nur eingeschränkt nutzbar, da fast jeder nicht-erkrankte Mensch auch
kleine Mengen von Tumormarkern im Blut trägt, eine Erhöhung meist erst bei ausgedehntem
Tumorbefall erfolgt und manche Karzinompatienten nie erhöhte Tumormarker-Werte aufweisen.

Die optimale Detektionszone bei einer Karzinompatientin wäre daher in der Zone des latenten
Wachstums, weit vor der klinisch darstellbaren Tumorgrösse (Anzahl Tumorzellen 10 3-109), jedoch
liegt das aktuelle Detektionslimit von verwendbaren Tumormarkern bei 109, nahe der
klinischen Detektionsgrösse (1012).

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In der gynäkologischen Onkologie stehen uns diverse Tumormarker zur Verfügung, die zum Teil
auch bei anderen Karzinomerkrankungen benützt werden (Tabelle 1).

Tumor Name Tumormarker Analyse Gebrauch


Mammakarzinome CA15-3 Blut Behandlungserfolg
Rezidiv
Östrogen/Progesteron Tumorgewebe Therapiemöglichkeit
Rezeptor (ER/PR) (targeted therapy;
Tamoxifen, Aromatase
Inhibitoren)
HER2/neu Tumorgewebe Therapiemöglichkeit
(targeted therapy;
Trastuzumab)
Neuroendokrine Chromogranin A (CgA) Blut Diagnose
Tumore (z.B. Behandlungserfolg
Zervixkarzinome) Rezidiv
Neuron-specific enolase Blut Rezidiv
(NSE)
Vulva Melanome c-KIT Tumorgewebe Diagnose,
Abschätzung
Therapiemöglichkeit
(targeted therapy;
Iressa)
Chorionkarzinome, Beta-human chorionic Blut, Urin Diagnostik (Stadium)
Keimzelltumore gonadotropin Prognose
(Ovar; nicht- (Beta-hCG) Therapieansprechen
Dysgerminome)
Keimzelltumore Alpha Fetoprotein (AFP) Blut Diagnostik (Stadium)
(Ovar; nicht- Prognose
Dysgerminome) Therapieansprechen
Keimzelltumoren Lactate Dehydrogenase Blut Diagnostik (Stadium)
(Ovar; (LDH) Prognose
Dysgerminome) Therapieansprechen
Keimstrang-/ Inhibin Blut Diagnose
Stromatumoren Rezidiv
(Ovar; Granulosa-
zelltumore)
Keimstrang-/ Estrogen-/ Testosterone- Blut Diagnose
Stromatumoren Levels Rezidiv
(Ovar; Sertoli-/
Leydigzelltumore)
Muzinöses CA19-9 Blut Diagnose
(epitheliales) Therapieansprechen
Ovarialkarzinom Rezidiv
Epitheliales CA125 Blut Diagnose,
Ovarialkarzinom Therapieansprechen,
(nicht-muzinös) Rezidiv
Human Epididymis 4 Blut Diagnose,
(HE4) Therapieansprechen,
Rezidiv
Tabelle 1

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Diagnosestellung
Tumormarker können in der gynäkologischen Diagnostik erfolgreich eingesetzt werden, vor
allem bei klinisch vorliegenden Adnexbefunden.

Ein gutes Hilfsmittel bei Verdacht auf epitheliale Ovarialtumoren ist der Risk of Malignancy
Index, welcher sich aus der Multiplikation des Menopausenstatus der Patientin (1-prämenopausal,
3-postmenopausal), dem Befund des transvaginalen Ultraschalls (0-kein Befund, 1-ein auffälliges
Merkmal, 2-zwei auffällige Merkmale, 3-drei auffällige Merkmale) und dem absoluten CA125-Wert
ergibt [Jacobs I,et. al. 1990].

Ein Wert von über 200 indiziert beim zuweisenden Kollegen, dass die Patientin ein
Ovarialkarzinom haben kann und in ein gynäkologisches Karzinomzentrum überwiesen werden
sollte.

Das bedeutet, dass bei einem Adnexbefund mit einem Wert von unter 200 mit hoher
Vorhersagekraft von einem gutartigen Befund ausgegangen werden kann und dieser
laparoskopisch vom privaten Gynäkologen operiert werden kann.

Bei jungen Patientinnen unter 30 Jahren mit Adnextumoren muss immer auch an die Entnahme
der Tumormarker für Keimzelltumoren und Keimstrang-/Stromatumoren gedacht werden.

Sehr grosse Ovarialzysten über 20 cm im Durchmesser legen oft die Vermutung eines muzinösen
Borderlinetumors oder frühen muzinösen Ovarialkarzinoms nahe und dieser Verdacht kann unter
Zuhilfenahme des gastrointestinalen Markers CA19-9 erhärtet werden.

Es hat sich kein klinischer Benefit von der Tumormarkerbestimmung bei anderen gynäkologischen
Karzinomen (MammaCA, Endometrium-/ZervixCA) in Bezug auf die Diagnosestellung ergeben.

Prognosebestimmung
Zunehmend drängen sogenannte Risiko-Abschätzungs-Signaturen auf den Markt, die aus
mehreren Kandidaten-Proteinen oder -Genen bestehen und eine Diagnose- (OVA1®); 5-Protein-
Signatur beim Ovarialkarzinom) oder Prognoseabschätzung bieten (Oncotype DX ®); 21-Gen-
Signatur beim Mammakarzinom; Mammaprint®; 70-Gen-Signatur beim Mammakarzinom).

Vorsicht ist geboten bei neu auf den Markt drängenden Tumormarkern, die einen nur minimen
Benefit zu bereits existierenden Markern zeigen.
Die zusätzliche Bestimmung eines zweiten Markers mit dem identischen Detektionsprofil führt hier
allenfalls zu einer Kostenexplosion. Dies trifft z.B. für den Ovarialkarzinom-Marker HE4 (Fujirebbio)
zu.

Der Einsatz von HE4 in Ergänzung zu CA125 ist lediglich gegeben bei jungen Patientinnen mit
hohem CA125 und Verdacht auf Endometriose, da ein erniedrigtes HE4 diese Diagnose bestätigen
würde.

Populations-Screening
Der Einsatz von Tumormarkern zum Screening von Populationen muss sehr kritisch gesehen
werden.

Die Bedingungen für einen nützlichen Screening Test sind:


 hohe Sensitivität (geringe Rate an falsch-negativen Patienten)
und
 hohe Spezifität (geringe Rate an falsch-positiven Patientinnen).

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Es gibt eine grosse Screening Studie des NCI, die dieser Frage bei diversen Karzinomen
nachgegangen ist, einschliesslich dem Ovarialkarzinom (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian
(PLCO) Cancer Screening Trial) [Buys SS, et al., 2005; Buys SS, et al. 2011].
Diese grosse Populations-basierte randomisierte Studie des NCI ist der Frage nachgegangen, ob
Screening Auswirkungen auf das Überleben von Krebspatienten hat.

Beim Ovarialkarzinom gibt es 4 grosse Populations-Studien [Menon U, et al., 2014], die die Frage
des Screenings untersucht haben [Abbildung unten] ; neben der erwähnten Prostate, Lung,
Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Studie des National Cancer Institutes sind dies
eine weitere US-amerikanische, eine japanische und eine britische Studie.

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Zum aktuellen Zeitpunkt ist allerdings klar:
 Jährliche Messung des CA125 und Durchführung eines TVUS in der allgemeinen und
Hochrisiko-Population ist ineffektiv und sollte nicht erfolgen.
 Bei anderen gynäkologischen Karzinomen besteht zur Frage des Screenings keine Datenlage
und es ist deswegen ganz klar nicht indiziert.

Aufgrund dieser Datenlage sollte der Gynäkologe seinen Patientinnen daher als Methode
vorschlagen:
 Identifizierung von Risiko-Patientinnen mit hereditärem Karzinomrisiko
 auf Beschwerden der Patientinnen achten
 bei der Bestimmung des CA125 auf die individuelle Abweichung von der Baseline achten
 keinen Cut-off (35 U/ml) verwenden.

Ein hereditäres Karzinom-Risiko besteht insbesondere für BRCA1 und BRCA2 Mutationsträger sowie
Träger von Mutationen der DNA mismatch repair Gene (HNPCC, human non polyposis colon
cancer; Lynch II Syndrom).
 Bei Familien mit BRCA Mutationen stehen maternal/paternal insbesondere familiäre Mamma-,
Ovarial-, Prostata- und Pankreaskarzinome im Fokus, bei Patientinnen mit Lynch-Syndrom
Endometrium-, Ovarial- und insbesondere Kolonkarzinome [Skates SJ, et al., 1995, Easton DF,
et al. 1995, Whittemore AS, 1997, Burke W, et al. 1997].
 BRCA mutations-bedingte Karzinome sind das triple-negative Mammakarzinom und die wenig
differenzierten aggressiven Typ II serösen Ovarialkarzinome [Crum CP, et al. 2007, Kurman
RJ, et al. 2010].
 Seit bekannt ist, dass diese Ovarialkarzinome vom Fimbrientrichter der Tube stammen, ist die
bilaterale prophylaktische Adnexektomie die einzige Möglichkeit der Prävention und sollte nach
abgeschlossener Familienplanung nach 40 Jahren durchgeführt werden, da sie zu einer
Risikoreduktion von 98% bei Ovarial- und 50% bei Tubenkarzinomen führt [Rebbeck TR, et al.
2009].

Literatur
1. Jacobs I, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG (1990). A risk of malignancy
index incorporating CA125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative
diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 97:922-929.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2223684

2. Buys SS, Patridge E, Greene MH, Prorok PC, Reding D, Riley TL, Hartge P, Fagerstrom RM,
Ragard LR, Chia D, Izmirlian G, Fouad M, Johnson CC, Gohagan JK, PLCO Project Team
(2005). Ovarian cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer
screening trial: findings from the initial screen of a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 193:
1630-1639.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16260202

3. Buys SS, Partridge E, Black A, Johnson CC, Lamerato L, Isaacs C, Reding DJ, Greenlee RT,
Yokochi LA, Kessel B, Crawford ED, Church TR, Andriole GL, Weissfeld JL, Fouad MN, Chia D,
O'Brien B, Ragard LR, Clapp JD, Rathmell JM, Riley TL, Hartge P, Pinsky PF, Zhu CS, Izmirlian
G, Kramer BS, Miller AB, Xu JL, Prorok PC, Gohagan JK, Berg CD; PLCO Project Team (2011).
Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian
(PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA. Jun 8;305(22):2295-2303.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21642681

4. Menon U, Griffin M, Gentry-Maharaj A. (2014) Ovarian cancer screening--current status, future


directions. Gynecol Oncol. Feb;132(2):490-495.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24316306

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5. Skates SJ, Xu FJ, Yu YH, Sjoevall K, Einhorn N, Chang Y, Bast RC Jr, Knapp RC (1995). Toward
an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers. Cancer 76:
2004-2010.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8634992

6. Easton DF, Ford D, Biship DT (1995). Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation
carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 56: 265-271.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1801337/pdf/ajhg00027-0273.pdf

7. Whittemore AS (1997). Risk of breast cancer in carriers of BRCA gene mutations. N Engl J Med
337: 788-789.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9289641

8. Burke W, Petersen G, Lynch P, Botkin J, Daly M, Garber J, Kahn MJ, McTiernan A, Offit K,
Thomson E, Varricchio C (1997). Recommendations for follow-up care of individuals with an
inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. Cancer Genetics
Studies Consortium. JAMA 277: 915-919.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9062331

9. Crum CP, Drapkin R, Kindelberger D, Medeiros F, Miron A, Lee Y. (2007) Lessons from BRCA:
the tubal fimbria emerges as an origin for pelvic serous cancer. Clin Med Res. 5:35-44.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17456833

10. Kurman RJ, Shih IeM. (2010) The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a
proposed unifying theory. Am J Surg Pathol. 34:433-443.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20154587

11. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. (2009) Meta-analysis of risk reduction estimates
associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J
Natl Cancer Inst. 101:80-87
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19141781

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