Medizinische Mikrobiologie

Was sind Krankheitserreger?

Unter Krankheitserreger verstehen wir heute Mikroorganismen

und kleinere biologisch aktive Einheiten (Viren, Virusoide,
Viroide, Prionen), die unter bestimmten Bedingungen einen
höher entwickelten Organismus (Wirt) infizieren und eine
Krankheit erzeugen können.

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Die Koch-Henleschen Postulate (1878)

• Krankheitserreger sind aus Patientenmaterial isolierbar und in Reinkultur zu züchten

• Sie lösen in Versuchstieren entsprechende Krankheitssymptome aus
• Sie sind aus den erkrankten Versuchstieren wieder (re)isolierbar
• Das Patientenserum agglutiniert den verantwortlichen Erreger (K. Shiga, 1898)

Auf molekularer Ebene (nach Falkow, 1988):

• Ein bestimmtes Gen (oder Merkmal) kommt bei pathogenen Mikroorganismen vor
• Eine Inaktivierung des korrespondierenden Gens muss zu einer Reduktion der
Virulenz führen
• Eine Rückführung des Gens in die avirulente Mutante stellt das ursprüngliche
Virulenzpotential wieder her

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Dilemma der Infektionsbiologie

Auch die molekularbiologische Variante der Koch-Henleschen Postulate berücksichtigt

nicht, dass

1. Pathogenität auch eine Empfänglichkeit des Wirtes voraussetzt (Abwehrschwäche)

2. durch ökologischen Anpassungsdruck u.U. neue Infektionskrankheiten entstehen
3. immer wieder neue Krankheitserreger auftauchen (z.B. Legionärskrankheit,
disease of human progress )
• es neue Typen bekannter Infektionserreger (horizontaler Gentransfer, EHEC),
• neue Resistenzen bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten (MRSA,
evolution under the microscope),
6. ein Defizit in der Untersuchung von in vivo exprimierten Pathogenitätsgenen
• und einen Zusammenhang von Infektionsbiologie und sozialer Entwicklung gibt
(Hygiene, Ernährung, Krieg)

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Eine Infektion ist an bestimmte Erregereigenschaften gebunden

Eine Infektion bedeutet

das Haften (Adhäsion),

das Einringen (Invasion),
die Ansiedlung (Kontamination),
das Wachstum,
die Vermehrung und
die Ausbreitung (Organotropie)

von Mikroorganismen in einem Makroorganismus, einschließlich der

Überwindung der lokalen Abwehr.

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Die Pathogenitätsdeterminanten

Infektionserreger müssen daher in der Lage sein,

• in den Wirt einzudringen (Invasion: Adhäsine, Invasine)

• die spezifische Immunabwehr zu unterlaufen
(Subversion/Evasion: Impedine, Moduline)
• die Zellen/den Wirt zu schädigen (Toxine, Aggressine)
• sich im Wirt zu vermehren

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Übersicht verschiedener Pathogenitätsmechanismen

Anheftung
g

Adhäsine Zytotoxische
n

T-Zelle
u

Eindringen
g

Invasine
Inhibition der
Bakterium
r

Immunantwort Impedine
W irtszelle Toxine,
o

Aggressine
Zellschädigungen
s

Siderophore
r

Moduline Siderophilin -
t

B-Zelle
Bindungsproteine,
e
i

Veränderungen Reduktasen
im Zytokinmuster
m
V

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Pathogenitätsfaktoren

Offensive, defensive
und unspezifische
Pathogenitätsfaktoren.

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Offensive Pathogenitätsfaktoren: Adhäsine

Sie werden sowohl von Bakterien als auch von Viren, Parasiten und Pilzen gebildet.
Meistens sind Adhäsine Proteine, die mit Kohlenhydratrezeptoren der Wirtszelle
spezifisch interagieren.
Fimbrienadhäsine (Pili):
major, minor subunits ; tip structures
Fimbrillen:
feinere Strukturen als Fimbrienadhäsine

Nicht-Fimbrienadhäsine ( N F A ) o d e r
A -Fimbrienadhäsine (AFA):
sind immer integrale Membranproteine

Mikrobielle Saccharide:
Lipopolysaccharide (LPS),
Lipooligosaccharide (L O S s ),
Exopolysaccharide ( E P S )

Lipoteichonsäuren (L T A s):
Gram-positive Bakterien

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Biologische Bedeutung der Adhärenz

Bildung von Mikroorganismen und Biofilmen (Schleimsubstanzen, Dauerkatheter)

Oberflächenvariation zur Umgehung der Immunantwort (antigene Variabilität)
Bindung an extrazelluläre Matrix und Plasminogenaktivierung (Gewebsauflösung)
Signaltransduktion in Wirtszellen (Apoptose)
Induktion von Invasionsvorgängen (nicht phagozytierende Zellen)
Induktion von bakteriellen Signaltransduktionsvorgängen (Induktion von Fe-Aufnahme)
Aufnahme von Toxin codierenden Bakteriophagen (z.B. Choleratoxin )

Synthetische Anti-Adhäsine als mögliche Strategie zur Verhinderung der Kolonisierung

von Krankheitserregern? Rezeptoranaloge Moleküle; Eingriff in die Biogenese der
Fimbrien.

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Offensive Pathogenitätsfaktoren: Invasine

Invasion (Eindringen):
• Überwindung von Epithelien
• Eindringen und Überleben in Phagozyten

Fakultativ intrazelluläre Bakterien

Obligat intrazelluläre Bakterien
Chlamydien Mycobakterium tuberculosis
Coxiella burnetii Legionellen
Ehrlichien Salmonellen
Rickettsien Shigellen
Mycobakterium leprae Yersinien

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Invasine: Trigger- und Zipper-Mechanismus

Bakterielle Liganden:
Invasin, Internalin, Opa/Opc

Die Bakterienzelle hat keinen

Die Bakterien bilden an der
Kontakt mit der Wirtszelle.
Oberfläche Invasionsproteine, Bindung an Wirtszellrezeptor: Sezernierte Invasionsproteine
die mit Rezeptormolekülen auf
Integrine, E-Cadherin (Ipa) führen zur faltenförmigen
der Wirtszelle interagieren.
Ausstülpung bei der Wirtszelle
Es kommt zum direkten Kontakt,
und zum Einschluss der
Die Wirtszelle bildet faltenförmige
Bakterien ( Shigella ).
Ausstülpungen, die die Bakterien
umschließen ( Yersinia ).

Trigger-Mechanismus:
Zipper-Mechanismus: Signalkette wird aktiviert
Internalisierung eines Umbau der Zellmembran
Bakterium Membranpermeabilität steigt

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EPEC Bindungsmechanismus
Die anfängliche Bindung von EPEC* an die
Zellen des Darmepithels erfolgt über Pili.

Tir

An diesen bindet spezifisch das

Danach scheidet EPEC einen eigenen translozierten bakterielle Intimin.
Intimin-Rezeptor (Tir) aus, der in die Zelloberfläche
des Darmepithels eingelagert wird. * ( E P E C = Enteropathogene E. coli)

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Offensive Pathogenitätsfaktoren: Toxine

Einteilung bakterieller Toxine

Endotoxine Exotoxine

Gram (-), hitzestabile Gram (+) und (-) hitzelabile Proteine

Lipopolysaccharide
entstammen abgestorbenen Bakterien
funktionelle Zellwandbestandteile
(essentiell!) Pathogenitätsfaktor
(O-Antigene) induzieren unspezifische
Immunantworten
Endotoxinschock
intrabakterielle Synthese Phagen oder
Plasmid codiert
werden aktiv sezerniert
sind übertragbar aber nicht essentiell (!)
erkennen spezifische Rezeptoren
spezifische Symptomatik

Infektion Intoxikation

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Offensive Pathogenitätsfaktoren: Toxine

Bakterielle Exotoxine wirken als:

extrazelluläre Gifte: intrazelluläre (A-B) Gifte:

Porenbildner (Lysine) ADP-Ribosyltransferasen

α-Toxin aus Staph. aureus Diphtherietoxin

Streptolysin O Pertussistoxin
Pneumolysin Choleratoxin
Tetanolysin Botulinumtoxin Typ C2

indirekt wirkende Gifte Glykosidasen

Enterotoxine aus Staph. areus Shigatoxin
(= Exotoxine) Shiga-like Toxine (Verotoxine)

neurotoxische Proteasen (= Neurotoxine)

Tetanustoxin
Botulinum-Neurotoxine der Typen A - G

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Defensive Pathogenitätsfaktoren: Kapseln und Schleime

Kapsel und Schleime dienen zum Schutz des Erregers, weil

ihre negative Oberflächenladung die Aufnahme durch Phagocyten verhindert

(Phagozytenresistenz)

die komplementvermittelten Lyse (C3b wird nicht angelagert) verhindert wird

und somit keine Opsonierung durch Komplement und Antikörper geben kann

es in einigen Fällen zu einer Nachahmung wirtseigener Oberflächenstrukturen

kommt (molekulares Mimikry)

sie zur Bildung starker Biofilme führen

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Defensive Pathogenitätsfaktoren: Impedine

Die mikrobiellen Pathogenitätsfaktoren, die eine Wirtsabwehr erfolgreich umgehen

oder verhindern, werden auch Impedine genannt.

Unter Molekularem Mimikry versteht man die Eigenschaft bestimmter Erreger,

wirtseigene Antigene nachzuahmen, um so der Immunantwort zu entgehen.

Eine Immunantwort gegen „eigene“ Antigene unterbleibt meist oder kann zu

schweren Autoimmunkrankheiten führen, wie z.B. bei:

Coxsackieviren und Herzmuskelantigen (Myocarditis )

Yersinien und HLA-B27 Antigen (Arthtritis)

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Defensive Pathogenitätsfaktoren: Moduline

Moduline verändern das Moduline:

Zytokinmuster des Wirtes, Lipopolysaccharid
indem sie bestimmte
Lipid A
Enzymfunktionen nachahmen
Peptidoglykane

Zytokine: Wirkungen:
Interleukine
Interferone Septischer Schock
zytotoxische Zytokine Inaktivierung von
Wachstumsfaktoren Komplementfaktoren
Chemokine Apoptose
Kolonie-stimulierende
Faktoren

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Weitere Defensive Pathogenitätsfaktoren

Membranproteine zum Schutz gegen Komplement und antimikrobieller Peptide

Surface-(S)-Layer schützen physikalisch gegen Bakteriophagen und Proteasen

IgA-Proteasen spalten die zur Abwehr gebildeten IgA Antikörper

SOD (Superoxid-Dismutasen) zur Abwehr von ROS

M-Proteine von Streptokokken

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Das M-Protein der Streptokokken

Streptokokken der Gruppe A besitzen lange,
haarähnliche Filamente aus M-Protein.
Das M-Protein ermöglicht den Bakterien, die
Immunabwehr des Menschen zu unterlaufen.
Die negativen Ladungen am Aminoende des M-Proteins stoßen
gleichartig geladene Fresszellen ab. Durch die Bindung des
Faktors H, eines regulatorischen menschlichen Proteins, schützt
das M-Protein sich vor Antikörpern sowie vor Enzymen des
Komplementsystems.

(aus Fischetti, Spektrum der Wissenschaft, August 1991)

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Unspezifische Pathogenitätsfaktoren: Siderophoren

Eisenaufnahmesysteme (Siderophoren)

Eisen stellt ein Schlüsselelement dar, das für zahlreiche essentielle Prozesse benötigt
wird
Sauerstoff-Transport
Mitochondrien-Energie-Metabolismus
Elektronentransport
Nucleinsäuresynthese

Viele Mikroorganismen haben solche Aufnahmesysteme. Sie sind daher nicht per se
als Pathogenitätsfaktoren zu sehen und entwickelt worden.

Es gibt zwei Grundtypen der Aufnahme:

Catecholverbindungen und Hydroxamatverbindungen

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Unspezifische Pathogenitätsfaktoren: extrazelluläre Enzyme

Zn-Metalloproteasen (Abbau von Proteinen, N-Versorgung)

Kollagenase
Hyaluronidase
Neuraminidase (Influenzaviren bzw. bakterielle)
Urease (Helicobacter pylori, Alkalisierung des Milieus)
SOD (Superoxid-Dismutase)
Katalase

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Unspezifische Pathogenitätsfaktoren: Quorum sensing Systeme

Quorum sensing-Systeme dienen der Kommunikation zwischen Zellen.

Bei Gram negativen Bakterien beruht diese auf der Bildung von
Acyl-Homoserin-Lactonen .

Sie wirken als Autoinduktoren und werden frei in die Umgebung abgegeben.

Gram positive Bakterien verwenden Peptide als Autoinduktoren.

Die biologische Bedeutung liegt in der gleichzeitigen Expression bestimmter

Virulenzfaktoren und dem damit verbundenen größten Effekt.

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Intrazelluläres Überleben

Bakterien verbleiben in Endosomen und werden über diese in benachbarte Zellen

transportiert (Transcytose). Charakteristisch für Salmonella typhi und E. coli
verursachende Neugeborenenmeningitis.

Oder:

Bakterien verlassen die Endosomen und leben frei im Cytoplasma. Durch die
Synthese von Actinfilamenten, Bewegung durch die Zelle und in benachbarte
Zellen möglich (Shigellen, Listerien, Rickettsien).

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