Der
Gastroenterologe
Schwerpunkt
Gastroenterologe 2021 · 16:160–171
https://doi.org/10.1007/s11377-021-00518-2
Angenommen: 26. Februar 2021
Online publiziert: 22. März 2021
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von
Springer Nature 2021
Redaktion
C. Trautwein, Aachen
J. Trebicka, Frankfurt am Main
Die hepatische Enzephalopathie
(HE) zählt zu den klassischen und
schwerwiegenden Komplikationen
einer Leberzirrhose. Die Sarkope-
nie als Verlust an Muskelmasse und
Muskelkraft, die mit einer erhöhten
Gebrechlichkeit einhergeht, kann
unabhängig von einer Leberzirrho-
se auftreten, ist jedoch bei 40–60 %
aller Patienten mit Leberzirrhose zu
beobachten. Im Kontext einer Leber-
zirrhose besteht eine wesentliche
Gemeinsamkeit beider Komplikatio-
nen in erhöhten Ammoniakspiegeln
infolge der chronischen Leberinsuf-
fizienz. Das Auftreten von sowohl
Enzephalopathie als auch Sarkope-
nie geht mit einer verschlechterten
Prognose einher.
Die HE zeichnet sich durch eine gro-
ße Spannbreite an psychiatrischen und
neurologischen Symptomen aus. Bereits
Patienten mit einer minimalen Ausprä-
gung der hepatischen Enzephalopathie
weisen häufig eine deutlich reduzierte
Lebensqualität, Schlafstörungen und da-
mit einhergehende verminderte Schlaf-
qualität auf [1]. Die Bedeutung der HE
als Komplikation der Leberzirrhose zeigt
sich nicht nur anhand der deutlich ein-
geschränkten Lebensqualität der betrof-
fenen Patienten [2], sondern insbeson-
dere auch an einer erhöhten Hospitali-
sierungsrate und Mortalität im Vergleich
zu Patienten mit Leberzirrhose, die keine
oder nur geringe neurologische Auffällig-
keiten im Sinne einer HE zeigen [3–5].
Darüber hinaus können auch nach er-
160 Der Gastroenterologe 3 · 2021
M. Kluge · M. Demir · Frank Tacke
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Campus Virchow Klinikum und
Campus Charité Mitte, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Hepatische Enzephalopathie und
Sarkopenie: pathogenetische
Bedeutung und therapeutische
Implikationen von Ammoniak
folgreicher Behandlung einer HE-Episo-
de und Auflösung der klinischen Sym-
ptome messbare kognitive Defizite per-
sistieren, die mit zunehmender Anzahl
von HE-Episoden akkumulieren und so
zu dauerhaften Einschränkungen führen
[6, 7].
Pathophysiologie der
hepatischen Enzephalopathie
Der exakte Mechanismus, der zur Ent-
stehung einer HE führt, ist bis heute
nicht vollständig verstanden. Unstrittig
ist jedoch, dass erhöhte Ammoniakspie-
gel eine Schlüsselrolle spielen und im
Zusammenhang mit präzipitierenden
Faktoren, wie Exsikkose, gastrointesti-
nalen Blutungen, Infekten, Elektrolyt-
entgleisungen und Medikamenten, zur
Ausprägung der klinischen Symptome
führen. Durch den Abbau von Protei-
nen mittels enteraler Enzyme und der
bakteriellen Flora des Kolons entsteht
Ammoniak hauptsächlich im Darmlu-
men, von wo es über den Portalkreislauf
in die Leber gelangt [8]. Über diese ba-
sale Ammoniakhypothese hinausgehend
ist mittlerweile bekannt, dass bestimmte
Bakterienspezies des intestinalen Mikro-
bioms eine vermehrte Ammoniaksyn-
these oder Produktion von Endotoxinen
aufweisen und somit mit einer schlech-
terenkognitivenFunktionassoziiertsind,
während andere Spezies mit einer besse-
ren kognitiven Funktion in Verbindung
gebracht werden können [9]. Kürzlich
konnte auch gezeigt werden, dass ein
fäkaler Mikrobiotatransfer (FMT) die
kognitive Leistung von Patienten mit
Zirrhose positiv beeinflusst [10]. In den
periportalen Hepatozyten wird Ammo-
niak im Harnstoffzyklus zu Harnstoff
umgewandelt, während die perivenösen
Hepatozyten Ammoniak und Glutamat
zu Glutamin umsetzen [11]. Durch die
Leberzirrhose sind diese Stoffwechsel-
mechanismen deutlich eingeschränkt,
sodass Ammoniak akkumuliert und die
Konzentration im systemischen Kreis-
lauf beträchtlich ansteigt und folglich zu
erhöhten zerebralen Ammoniakkonzen-
trationen führt [8, 11].
»undAmmoniak akkumuliert
die Konzentration im
systemischen Kreislauf steigt
beträchtlich an
Neben der verminderten Stoffwechselka-
pazität der zirrhotischen Leber spielen
portosystemische Shunts, die im Rah-
men der portalen Hypertension spon-
tan entstehen oder bewusst im Sinne ei-
nes transjugulären intrahepatischen por-
tosystemischen Shunts (TIPS) angelegt
werden, eine wesentliche Rolle bei der
Entstehung der HE. Je größer das Shunt-
volumen ist, desto mehr ammoniakrei-
ches Blut gelangt aus dem Portalkreislauf
an der Leber vorbei direkt in den syste-
mischen Kreislauf und erhöht dort die
Ammoniakkonzentration [12, 13].
Die Elimination von Ammoniak er-
folgt im Gehirn über die Glutamin-
synthetaseaktivität der Astrozyten [11].
Glutamin selbst ist eine osmotisch wirk-
same Substanz und die Akkumulation
von Glutamin in Astrozyten wird als
Ursache des Hirnödems (Astrozyten-
schwellung) angesehen, das bei der HE
in unterschiedlicher Ausprägung auftritt
[8]. Weiterhin zeigen sich im Rahmen
einer Hyperammonämie Veränderungen
des zerebralen Blutflusses mit charak-
teristischerweise reduziertem Blutfluss
in kortikalen Arealen und erhöhtem
Fluss in subkortikalen Hirnregionen
[14]. Ammoniumionen beeinflussen
über prä- und postsynaptische Effek-
te sowohl die exzitatorische als auch
inhibitorische synaptische Transmissio-
nen und verändern damit im Rahmen
einer Hyperammonämie direkt die Ex-
zitabilität des zentralen Nervensystems
([11, 14]; . Abb. 1). Neben den direk-
ten Einflüssen des Ammoniaks auf die
neuronale Transmission zeigen tier-
experimentelle sowie Autopsiestudien
an Patienten mit Leberzirrhose einen
Einfluss des Ammoniaks auf den „pe-
ripheral-type“ Benzodiazepinrezeptor
(PTBR), der hauptsächlich an den Mi-
Hier steht eine Anzeige.
K
tochondrien der Astrozyten exprimiert
wird [14–17]. Unter dem Einfluss erhöh-
ter Ammoniakspiegel kommt es zu einer
erhöhten Dichte von Bindungsstellen am
PTBR [14, 15, 17]. Durch die veränderte
Expression des PTBR wird zum einen
die mitochondriale Funktion und damit
der Energiemetabolismus der Astrozyten
beeinflusst [10] und zum anderen wird,
über einen erhöhten Cholesteroltrans-
port in die Mitochondrien, die Bildung
sog. Neurosteroide stimuliert [14, 18].
Einige dieser Neurosteroide, wie z. B.
Allopregnanolon, können ihrerseits den
GABAA-Rezeptor stimulieren, was wie-
derum zur für die HE typischen Neuro-
inhibition beitragen könnte [8, 11]. In-
teressanterweise würde dieser Mechanis-
mus die „Hypothese des auf γ-Amino-
buttersäure reagierenden (GABAergen)
Tonus“ im Rahmen der HE unterstützen.
Diese Hypothese wurde in den 1980iger-
Jahren formuliert und ging ursprüng-
lich von einer veränderten Expression des
GABA-Rezeptors sowie dessen modula-
torischen Komponenten aus [19], wobei
diese Hypothese weder in tierexperimen-
tellen Studien noch beim Menschen hin-
reichend belegt werden konnte [20, 21].
Vor dem Hintergrund der GABAergen
Wirkung einiger Neurosteroide gewinnt
der Einfluss des GABA-Systems bei der
Pathogenese der HE jedoch wieder an
Bedeutung.
»Systems
Der Einfluss des GABA-
bei der Pathogenese
der HE gewinnt wieder an
Bedeutung
Neben den vielfältigen Auswirkungen
erhöhter Ammoniakspiegel scheint der
Prozess der Neuroinflammation eine
wesentliche Rolle in der Entstehung
der HE zu spielen. Patienten mit Le-
berzirrhose sind funktionell immun-
supprimiert und deutlich anfälliger für
Infektionen. Im Rahmen von Infektio-
nen oder einem systemischen inflam-
matorischen Responsesyndrom (SIRS)
kommt es zur Aktivierung der zere-
bralen Mikroglia, wodurch wiederum
 Schwerpunkt
a b
c tem. IL Interleukin, TNF Tu-
die Konzentration proinflammatorischer
Zytokine (Tumornekrosefaktor[TNF]-α,
Interleukin[IL]-1β, IL-6) im zentralen
Nervensystem steigt [18, 22]. Ähnliche
Veränderungen im Sinne einer Neuro-
inflammation treten auch bei anderen
neurologischen Erkrankungen, wie der
Alzheimer-Demenz oder der HIV-asso-
ziierten Demenz, auf. Die Signalwege,
über die eine systemische Inflammation
zur Aktivierung der zerebralen Mikro-
glia führt, sind nicht vollständig geklärt.
Neben dem direkten Einfluss peripherer
Zytokine, rezeptorvermittelter Signa-
le und der Aktivierung des afferenten
Nervus vagus im Zusammenhang mit
162 Der Gastroenterologe 3 · 2021
einem SIRS wird auch vermutet, dass
toxische Metaboliten, die aus der ver-
minderten Leberfunktion resultieren
(Ammoniak, Mangan, Neurosteroide
etc.), ihrerseits zu einer Aktivierung
der Mikroglia beitragen [22]. Insgesamt
sind die Mechanismen, die zur Entste-
hung der HE führen, nicht vollständig
geklärt. Neben der zentralen Rolle des
Ammoniaks werden weitere Einflüsse,
wie Mangantoxizität, Veränderungen im
Energiemetabolismus des Gehirns und
Veränderungen der Neurotransmitter-
systeme des Serotonins, Histamins und
Dopamins [8, 11], für die Pathogenese
der HE verantwortlich gemacht.
Abb. 1 9 Potenzielle Me-
chanismen, die im Rahmen
von Leberzirrhose und Hy-
perammonämie zu einer
hepatischen Enzephalopa-
thie führen. a Ammoniak-
bildung im Darmlumen.
b Normaler Ammoniakme-
tabolismus in der Leber.
c Pathologische Einflüsse
auf das zentrale Nervensys-
mornekrosefaktor
Strategien zur Therapie und
Prophylaxe der hepatischen
Enzephalopathie
Die Diagnose einer hepatischen Enze-
phalopathie erfolgt klinisch nach den
West-Haven-Kriterien (. Tab. 1), wobei
sich insbesondere der HE-Grad 0 und
HE-Grad 1 durch Auffälligkeiten in psy-
chometrischen Tests präsentieren und
nur unspezifische klinische Symptome
offenbaren. Weiterhin müssen andere
Differenzialdiagnosen ausgeschlossen
sein (. Tab. 2). Grundsätzlich sollte bei
jeder Episode einer HE versucht werden,
den auslösenden Faktor, wie z. B. Infek-
Hier steht eine Anzeige.

K

tionen, Exsikkose oder gastrointestinale
Blutungen, zu identifizieren und kausal
zu behandeln [23, 24]. Daneben stehen
zur Therapie und Prophylaxe der HE
3 Substanzen zur Verfügung, Laktulose,
Rifaximin und L-Ornithin-L-Aspartat
(LOLA), die alle den Ammoniakspie-
gel senken (. Tab. 2). Dies unterstreicht
die pathophysiologische Bedeutung des
Ammoniaks in der HE.
Laktulose ist ein nichtresorbierbares
Disaccharid, das erst im Dickdarm bak-
teriell metabolisiert und dadurch osmo-
tisch wirksam wird. Die Darmpassage-
zeit wird verkürzt und damit die Resorp-
tion von Ammoniak aus dem Darmlu-
men verringert [8]. Darüber hinaus wird
der pH-Wert im Darm durch Laktulose
abgesenkt, wodurch vermehrt Ammoni-
umionen im Darmlumen akkumulieren,
die nicht resorbiert werden [25]. Außer-
dem wird durch den Einsatz von Lak-
tulose das Wachstum bestimmter Bakte-
rienstämme begünstigt, die im Rahmen
ihrer Proteinbiosynthese Ammoniak be-
nötigen und somit binden [26]. Laktu-
lose sollte so dosiert werden, dass Pa-
tienten unter Therapie 2–3 Stuhlgänge
pro Tag haben [23, 24]. Von allen me-
dikamentösen Optionen zur Prophylaxe
und Therapie einer HE besteht für Lak-
tulose aktuell die beste Evidenz [27]. Sie
stellt somit die Erstlinientherapie dar. Ei-
ne Überdosierung von Laktulose muss je-
doch vermieden werden, da durch eine zu
hohe Stuhlfrequenz eine Dehydratation
und Elektrolytverschiebungen hervorge-
rufen werden können, wodurch eine HE
sogar ausgelöst werden kann [23].
»Rifaximin
Die Wirksamkeit von
ist in der Sekundär-
prophylaxe einer HE sehr gut
belegt
Rifaximin ist ein schwer resorbierbares
Antibiotikum, das die Darmflora güns-
tig beeinflusst und ammoniakbildende
Bakterien zurückdrängen soll [28]. Wäh-
rend die Wirksamkeit von Rifaximin in
der Therapie einer akuten HE-Episode
in Metaanalysen derzeit unsicher ist [29,
30], ist sie in der Sekundärprophylaxe
einer HE sehr gut belegt [24, 28, 29]. Es
164 Der Gastroenterologe 3 · 2021
Zusammenfassung · Abstract
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M. Kluge · M. Demir · F. Tacke
Hepatische Enzephalopathie und Sarkopenie: pathogenetische
Bedeutung und therapeutische Implikationen von Ammoniak
Zusammenfassung
Hepatische Enzephalopathie und Sarko-
penie sind häufige Komplikationen einer
Leberzirrhose, die die Prognose dramatisch
verschlechtern. Ammoniak spielt eine zentrale
Rolle in der Pathogenese der hepatischen
Enzephalopathie und dessen Senkung ist
das Ziel therapeutischer Ansätze. Neuere
Erkenntnisse legen außerdem nahe, dass
Ammoniak auch bei der Entstehung der
Sarkopenie im Rahmen einer Leberzirrhose
entscheidend ist und dieser Pathomecha-
nismus eine potenzielle Zielstruktur für
künftige medikamentöse Therapien darstellt.
Aufgrund des hohen Risikos, im Rahmen
einer Leberzirrhose eine Sarkopenie zu
entwickeln, sollten Patienten regelmäßig
Hepatic encephalopathy and sarcopenia: pathogenic role and
therapeutic implications of ammonia
Abstract
Hepatic encephalopathy and sarcopenia are
common complications of liver cirrhosis with
profound implications on prognosis. The
importance of ammonia for the pathogenesis
of hepatic encephalopathy (HE) is well
known and lowering ammonia levels is an
accepted therapeutic principal in managing
HE. However, there is emerging evidence
that ammonia also plays a key role in
development of sarcopenia and might
provide a target for future pharmacological
therapy against sarcopenia. Due to the high
risk of malnutrition and sarcopenia, patients
kann daher in Kombination mit Laktu-
lose eingesetzt werden (. Tab. 2).
Die LOLA sind Aminosäuren des
Harnstoffzyklus und damit direkt an der
Harnstoffsynthese beteiligt. Sie besit-
zen ammoniaksenkende Eigenschaften
und scheint daher für die Therapie eine
HE geeignet zu sein. Die Datenlage für
LOLA zur intravenösen Therapie einer
HE ist nicht eindeutig. Zwar konnte in
einer Metaanalyse ein positiver Effekt
von LOLA auf Ausmaß und Schwere
der HE gezeigt werden, jedoch ist die
Qualität der entsprechenden Studien so
gering, dass aktuell die Evidenz für eine
Therapie mit LOLA als nicht gesichert
bezüglich des Ernährungsstatus evaluiert
und gegebenenfalls eine weiterführende
Sarkopeniediagnostik eingeleitet werden.
Während zur Behandlung und Prophylaxe
der hepatischen Enzephalopathie neben
der adäquaten Ernährungstherapie auch
medikamentöse Therapieoptionen bestehen,
wird zur Behandlung der Sarkopenie ein
multimodaler Ansatz aus Ernährungstherapie
und körperlichem Training verfolgt.
Schlüsselwörter
Leberzirrhose · Ernährungsstatus · Le-
berinsuffizienz · Muskuläre Atrophie ·
Metabolismus
suffering from cirrhosis should be evaluated
routinely for their nutritional status and, if
at risk, diagnostic measures for sarcopenia
should be initiated. While there are well-
established pharmacological approaches for
the treatment of hepatic encephalopathy,
sarcopenia requires a multimodal approach
with optimal nutritional counselling and
therapy as well as physical exercise.
Keywords
Liver cirrhosis · Nutritional status · Hepatic
insufficiency · Muscular atrophy · Metabolism
gilt [24, 31]. In der klinischen Praxis wird
zur Therapie einer HE-Episode LOLA
häufig intravenös in Kombination mit
Laktulose verabreicht, bis eine Besserung
der HE eintritt. Für eine orale Therapie
mit LOLA zur Behandlung einer HE
oder zu deren Prophylaxe gibt es bis
dato wenig Evidenz [23].
Leberzirrhose, Sarkopenie und
Hyperammonämie: ein Circulus
vitiosus
Die Sarkopenie beschreibt einen Verlust
der Skelettmuskelmasse mit verminder-
ter Muskelkraft und Muskelfunktion und
Tab. 1 West-Haven-Kriterien zur Diagnose und Einschätzung des Schweregrads einer hepati- enaufnahme verbunden ist, sowie auf der
schen Enzephalopathie (HE) anderen Seite ein durch die Leberzirrho-
Grad Klinische Zeichen Diagnose se bedingter hypermetabolischer Status,
0 Keine Abnormalitäten, Auffälligkeiten nur durch psychometrische Tests Verdeckte HE der einen erhöhten Protein- und Ka-
wie z. B. Psychometic Hepatic Encephalopathy Score (PHES-Test) lorienbedarf erfordert [35, 36]. Zudem
1 Psychomotorische Verlangsamung, Antriebsstörung, Konzentrations- Verdeckte HE sind eine verminderte Proteinbiosynthe-
schwäche, Schlafbedürfnis, Störung der Feinmotorik (z. B. Veränderung
se und ein erhöhter Proteinkatabolismus
des Schriftbilds), Auffälligkeiten vor allem in psychometrischen Tests
die Grundpfeiler, auf denen die Sarkope-
2 Starke Müdigkeit (leichte Somnolenz), Lethargie, zeitliche Desorientiert- Offensichtliche
heit, verwaschene Sprache, „flapping tremor“ HE
nie entsteht. Ein wesentlicher Faktor ist
die Verminderung der Glykogenspeicher
3 Starke Somnolenz oder Sopor, zeitlich und örtlich desorientiert, unzu- Offensichtliche
sammenhängende Sprache, Hyper- oder Hyporeflexie, Asterixis, Krämpfe, HE bei Leberzirrhose. Diese Patienten gera-
Rigor ten somit schneller als Gesunde in einen
4 Koma, Muskeleigenreflexe erloschen, Muskelsteife Offensichtliche katabolen Fastenzustand. Als Folge wird
HE die Glukoneogenese gesteigert, um den
Bedarf an Glukose zu decken [37]. Die
Hauptquelle der Aminosäuren für die
Tab. 2 Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Sekundärprophylaxe einer hepatischen En-
zephalopathie (HE) Glukoneogenese stellt die Proteolyse des
Diagnostik Skelettmuskels dar, wobei sowohl aroma-
Diagnose und Einschätzung des Schweregrads nach West-Haven-Kriterien ggf. auch unter An- tische Aminosäuren („aromatic amino
wendung psychometrischer Tests und/oder kritischer Flimmerfrequenzanalyse. Zur einfachen acids“, AAA), als auch verzweigtkettige
und schnellen Einschätzung ist auch der „Animal-naming-Test“ geeignet Aminosäuren („branched chain amino
Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen, z. B.: acids“, BCAA) freigesetzt werden. Da le-
Metabolische Entgleisung eines Diabetes mellitus
diglich BCAA im Skelettmuskel kataboli-
Neuroinfektionen oder septische Enzephalopathie
Alkohol-, Drogen- oder Medikamentenintoxikation siert werden können, ist eine gesteigerte
Neurologische Erkrankungen wie Epilepsie oder Wernicke-Enzephalopathie Proteolyse mit verminderten BCAA-
Intrakranielle Pathologie (z. B. Blutung oder Raumforderung) Konzentrationen und erhöhten AAA-
Psychiatrische Erkrankungen (Demenzielle Syndrome, Delir, Psychose, Depression) Konzentrationen ein typischer Befund
Suche nach auslösendem Faktor (Infektion, gastrointestinale Blutung, Exsikkose, Elektrolytent-
bei Leberzirrhose [37, 38]. Weiterhin
gleisung, Obstipation)
geht man davon aus, dass Mediatoren
Therapie der akuten HE-Episode
der „Leber-Muskel-Achse“ im Rahmen
Abführende Maßnahme mit Laktulose: 10 ml, 2- bis 3-mal täglich per os, Dosis titrieren bis
einer Zirrhose direkt Einfluss auf Mus-
eine Stuhlfrequenz von 2- bis 3-mal täglich erreicht ist, ggf. auch Einläufe (300 ml Laktulo-
se/700 ml Wasser) kelwachstum sowie die Entstehung der
Wenn Laktulose allein nicht ausreichend ergänzend intravenöse Gabe von L-Ornithin-L-Aspartat: Sarkopenie nehmen [39].
30 g/Tag, 1,25 g/h i.v., und/oder orale Gabe von Rifaximin: 550 mg, 2-mal täglich per os („off label“
in der Akuttherapie)
Intensivmedizinische Überwachung ab HE-Grad ≥ 3 (West-Haven-Kriterien)
Sekundärprophylaxe der HE
»bedingen
Zahlreiche Einflussfaktoren
die Entstehung der
Laktulose ist das Medikament der Wahl zur Rezidivprophylaxe (Dosistitration bis 2–3 Stuhlgän- Sarkopenie
ge/Tag)
Rifaximin (550 mg, 2-mal täglich per os) additiv zu Laktulose, wenn unter Gabe von Laktulose
allein ein Rezidiv aufgetreten ist So sind erniedrigte Testosteronspiegel ty-
Für die orale Gabe von L-Ornithin-L-Aspartat besteht derzeit weniger Evidenz, die Gabe sollte pisch für die Leberzirrhose. Auf moleku-
daher nur erfolgen, wenn unter Laktulose und Rifaximin weiterhin Rezidive auftreten (6 g, 3-mal larer Ebene führt der verminderte Ein-
täglich per os) fluss des Testosterons zu einer reduzier-
ten Inhibition auf das Protein Myosta-
tin, das von Myozyten freigesetzt wird
tritt, neben klassischen Komplikationen disease[MELD]-Score) – die Sterblich- und das Muskelwachstum hemmt [39].
wie hydropischer Dekompensation, he- keit erhöht und die Prognose von Pati- Gleichzeitig nimmt die Aktivierung von
patischer Enzephalopathie und der aku- enten, die sicheinerLebertransplantation „insulin-like growth factor 1“ (IGF-1)
ten Varizenblutung, häufig bei Patienten unterziehen, verschlechtert [34]. und „mammalian target of rapamycin“
mit Leberzirrhose auf [32, 33]. Bedeu- Zahlreiche Einflussfaktoren bedin- (mTOR), die beide physiologischerwei-
tend dabei ist, dass die Sarkopenie bei gen die Entstehung der Sarkopenie bei se die muskuläre Proteinbiosynthese stei-
der Leberzirrhose nicht nur mit einer er- zugrunde liegender Leberzirrhose. Da- gern, mit sinkenden Testosteronspiegeln
höhten Gebrechlichkeit und verminder- zu zählen das Gefühl früher Sättigung ab [39]. Hinzu kommt der Status einer
ter Lebensqualität einhergeht, sondern und Malabsorption im Rahmen einer chronischen Inflammation bei Leberzir-
auch – unabhängig vom Schweregrad der portalhypertensiven Gastropathie, was rhose mit Erhöhung von TNF-α und IL-1,
Zirrhose (z. B. Model-of-end-stage-liver- wiederum mit einer reduzierten Kalori-

Der Gastroenterologe 3 · 2021 165

Hier steht eine Anzeige.

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Leberzirrhose
Ammoniak-
senkende
Therapie
Hyperammonämie
Muskel -Glutamin -
Synthetase Aktivität
Sarkopenie
Abb. 2 8 Schematische Darstellung ausgewählter Mechanismen der Sarkopenieentstehung bei Le-
berzirrhose sowie mögliche Interventionsmöglichkeiten durch eine ammoniaksenkende Therapie
was wiederum die Autophagie von Ske-
lettmuskelzellen stimuliert [40, 41].
»Muskel-Achse“
Die Mediatoren der „Leber-
nehmen direkt
Einfluss auf das Muskelwachstum
Ein weiterer potenzieller Mediator der
„Leber-Muskel-Achse“ ist Ammoniak.
Aktuelle Studien konnten sowohl in
vitro als auch im Tiermodell zeigen,
dass Ammoniak bei der Entstehung
der Sarkopenie bei Leberzirrhose sogar
eine Schlüsselrolle zukommen könnte
[42, 43]. So führt eine Hyperammon-
ämie zu einer erhöhten Expression von
Myostatin, beeinträchtigt gleichzeitig
den mTOR-Signalweg und führt zusätz-
lich zu einer gesteigerten Phosphory-
lierung des „eukaryotic initiation factor
2α“ (eIF2α), was insgesamt mit einer
verminderten muskulären Proteinbio-
synthese einhergeht [43, 44]. Darüber
hinaus wurde gezeigt, dass es unter dem
Einfluss von Ammoniak zu einem An-
Myostatin -Expression
muskuläre Proteinsynthese
Autophagie
stieg von Autophagiemarkern, wie LC3-
Lipidation und p62-Expression, kommt
[43]. Umgekehrt wurde nachgewiesen,
dass eine ammoniaksenkende Therapie
im Tierversuch zu einer Abschwächung
dieser Mechanismen führt [45].
»mation
Die chronische Inflam-
bei Leberzirrhose
stimuliert die Autophagie von
Skelettmuskelzellen
Die Bedeutung von Ammoniak bei der
Entstehung der Sarkopenie wird noch
deutlicher, wenn man beachtet, dass die
Ammoniakentgiftung durch die skelett-
muskuläre Glutaminsynthetaseaktivität
bei Patienten mit Leberzirrhose den
wichtigsten kompensatorischen Mecha-
nismus zur eigeschränkten hepatischen
Ammoniakentgiftung durch den Harn-
stoffzyklus darstellt [46]. Durch eine
Abnahme der Muskelmasse im Rahmen
der Sarkopenie entsteht so ein Teufels-
kreis aus steigenden Ammoniakspiegeln,
reduzierter muskulärer Proteinbiosyn-
these und zunehmender Sarkopenie
(. Abb. 2).
Therapeutische Strategien bei
Sarkopenie
Die Sarkopenie beschreibt einen Zustand
mit deutlichem Verlust von Muskelmas-
se und Muskelkraft, was wiederum mit
erhöhter Gebrechlichkeit einhergeht
(. Tab. 3). Zu den Behandlungsansätzen
in der Therapie der Sarkopenie zäh-
len Supplementation von Testosteron,
Trainingsprogramme mit Kraft- und
Ausdauertraining, eine Optimierung
der Ernährung und ammoniaksenkende
Therapien. Derzeit ist die Evidenz für
die Wirksamkeit dieser einzelnen Kom-
ponenten jedoch relativ gering, weshalb
in den Leitlinien [48] keine generelle
Empfehlung zur Therapie der Sarkope-
nie ausgesprochen wird [36, 37, 45]. Am
ehesten scheint daher ein multimodaler
Ansatz aus pharmakologischer Therapie,
Optimierung der Ernährung und physi-
kalischem Training erfolgversprechend
zu sein. Im Folgenden soll insbesondere
auf die Ernährung und die ammoniak-
senkende Therapie eingegangen werden.
Ernährung bei Patienten mit
Leberzirrhose
Die Leberzirrhose geht mit einem er-
höhten Kalorien- und Energiebedarf
einher. Der Kalorienbedarf sollte sich,
bezogen auf das Idealgewicht, mit et-
wa 30–35 kcal/kgKG und Tag bemessen
[49]. Um den erhöhten Proteinbedarf
zu decken, wird eine Eiweißzufuhr von
etwa 1,2–1,5 g/kgKG und Tag empfoh-
len [49], wobei pflanzliche Proteine
aufgrund ihres erhöhten Anteils von
BCAA tierischen Proteinen mutmaßlich
vorzuziehen sind ([36]; . Tab. 4). Um
Nüchternphasen mit Aktivierung der
Glukoneogenese und einhergehender
muskulärer Proteolyse zu vermeiden,
sollten die Mahlzeiten regelmäßig über
den Tag verteilt sein. Eine spätabend-
liche kleine Mahlzeit kann helfen, eine
nächtliche Fastenphase zu überbrücken
[23, 36]. Darüber hinaus kann eine Sup-
Der Gastroenterologe 3 · 2021 167
 Schwerpunkt

Tab. 3 Einschätzung und Diagnostik der Sarkopeniea plementation mit leucinreichen BCAA
Muskelmasse erfolgen.
Bestimmung der Skelettmuskelmasse durch
MRT und CT: erlauben eine sehr genaue Quantifizierung der Skelettmuskelmasse und gelten als
Goldstandard. Häufig liegen entsprechende Befunde z. B. zum HCC-Screening vor. Limitation:
hohe Kosten, Zeitaufwand, Strahlenbelastung im CT
»aufgrund
Pflanzliche Proteine sind
ihres erhöhten BCAA-
„Dual-energy X-Ray absorptiometry“ (DEXA-Scan): erlaubt die Messung von Körperfettmasse,
Knochendichte und fettfreier Masse, die mit der Muskelmasse korreliert. Vorteil: kostengünstige
Anteils tierischen Proteinen
Alternative zu CT und MRT. Nachteil: Strahlenbelastung vorzuziehen
Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA): erlaubt eine Analyse der Körperzusammensetzung und
Skelettmuskelmasse und zeigt gute Korrelation mit DEXA-Scan oder MRT, bislang jedoch weniger
gut validiert. Vorteil: kostengünstig, zeit- und kosteneffizient, fehlende Strahlenbelastung
Die BCAA haben zum einen den po-
Muskelkraft/Muskelkontraktilität
sitiven Effekt, dass sie als Substrat zur
Schnell und kostengünstig durch Handkraftmessung mittel Handdynamometer bestimmbar Synthese von α-Ketoglutarat (α-KG) ge-
Muskelfunktion und Gebrechlichkeit nutzt werden können. Im Rahmen ei-
Gut geeignet für die Einschätzung ist die „short physical performance battery“ (SPPB) beste- ner Hyperammonämie wird im Zitrat-
hend aus: zyklus vermehrt α-KG zu Glutamat ami-
5-mal Sit-to-stand-Test (<11,19 s = 4 Punkte; 11,2–13,69 s = 3 Punkte; 13,7–16,69 s = 2 Punkte;
8,7 s> 1 Punkt; > 60 s = 0 Punkte) niert, wodurch es zu einem Mangel an
Stand mit geschlossenen Füßen (10 s = 1 Punkt; < 10 s = 0 Punkte) α-KG kommt. Eine Supplementation mit
Semitandemstand (10 s = 1 Punkt; < 10 s = 0 Punkte) BCAA kann daher der Depletion von
Tandemstand (10 s = 2 Punkte; 3–9 s = 1 Punkt; < 3 s = 0 Punkte) α-KG und damit auch einer Hyperam-
Benötigte Zeit für die Gehstrecke von 4 m (<4,82 s = 4 Punkte; 4,82–6,2 s = 3 Punkte; monämie entgegenwirken [23, 36]. Zum
6,21–8,7 s = 2 Punkte; 8,7 s> 1 Punkt, Distanz nicht bewältigt = 0 Punkte)
a
anderen stimuliert die BCAA Leucin di-
Sarkopenie: deutlicher Verlust von Muskelmasse, Muskelkontraktilität bzw. Muskelkraft und Muskel-
rekt mTOR und könnte so die Proteolyse
funktion mit der Folge erhöhter Gebrechlichkeit. Für die Sarkopenie im Rahmen einer Leberzirrhose
existieren noch keine feststehenden Grenzwerte und Normbereiche für die Messung der Skelettmus- des Skelettmuskels vermindern [36, 45,
kelmasse. In der Praxis kann man sich jedoch an Grenzwerten und Normbereichen aus dem Bereich der 46]. Eine Cochrane-Metaanalyse beleg-
Geriatrie, wie beispielsweise der European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) te den positiven Effekt von BCAA auf
orientieren [47] die hepatische Enzephalopathie [50]. Ein
CT Computertomographie, HCC hepatozelluläres Karzinom, MRT Magnetresonanztomographie
ebenfalls protektiver Effekt auf die Ent-
stehung einer Sarkopenie erscheint auf-
Tab. 4 Empfehlungen zur Ernährung bei Leberzirrhose grund der ammoniaksenkenden Eigen-
Die tägliche Kalorienaufnahme sollte (bei nichtadipösen Patienten) etwa 30–35 kcal/kgKG und Tag schaft und der Aktivierung von mTOR
betragen durch Leucin plausibel, ist bislang jedoch
Die tägliche Proteinzufuhr sollte etwa 1,2–1,5 g/kgKG und Tag betragen nicht belegt.
Bei adipösen Patienten kann mit einer moderaten, hypokalorischen Diät (500–800 kcal/Tag) eine
Gewichtsreduktion erwirkt werden, wobei auf eine Proteinzufuhr von etwa 1,5 g/kgKG und Tag
(bezogen auf das Idealgewicht) zu achten ist, um eine ausreichende Zufuhr von Proteinen zu
Kraft- und Ausdauertraining
gewährleisten
Ausdauertraining verbessert die Funk-
Ein Vitaminmangel, insbesondere von Vitamin D, Vitamin B6, Vitamin B12 und Folsäure, sollte ab-
geklärt und im Fall eines Mangels supplementiert werden tion und Kontraktilität des Skelettmus-
Patienten mit Leberzirrhose und Aszites sollte eine salzarme Diät (nicht mehr als 5 g Salz pro Tag)
kels, führt jedoch nicht zwangsläufig zur
empfohlen werden Zunahme der Muskelmasse. Krafttrai-
Eine zusätzliche Gabe von „branched chain amino acids“ (BCAA) kann insbesondere bei Patienten ning hingegen ist ein anaboler Stimulus
mit hepatischer Enzephalopathie erwogen werden und bewirkt einer Zunahme der Skelett-
Generell ist eine ausgewogene Diät zu empfehlen. Abgesehen von Alkohol gibt es keine Nah- muskelmasse. Anderseits führt körperli-
rungsmittel, die in einer adäquaten Diät bei Leberzirrhose „verboten“ sind ches Training zur erhöhten Ammoniak-
Insbesondere bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie sind pflanzliche Proteine gegenüber entstehung und insbesondere Krafttrai-
tierischen als Proteinquelle zu bevorzugen ning kann zur vorübergehenden Erhö-
Mahlzeiten können auf 3 große Mahlzeiten pro Tag sowie 3 kleinere Zwischenmahlzeiten auf- hung des Pfortaderdrucks führen [48].
geteilt werden. So kann trotz eines schnellen Sättigungsgefühls (z. B. durch portalhypertensive Trotz dieser potenziell nachteiligen Ef-
Gastropathie) eine ausreichende Energie- und Proteinzufuhr gewährleistet werden. Zu empfeh- fekte überwiegen jedoch nach aktuel-
len ist auch eine kleine Mahlzeit („Late-night-Snack“) vor dem zu Bett gehen, um die Fastenphase
kurz zu halten lem Kenntnisstand die positiven Auswir-
kungen, weshalb eine Kombination aus
moderatem Kraft- und Ausdauertraining
zur Vermeidung oder Verbesserung eines
sarkopenen Zustands geeignet ist [48].

168 Der Gastroenterologe 3 · 2021

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K
 Schwerpunkt
Supplementation von Testosteron
Hypogonadismus mit verminderten Se-
rumtestosteronspiegeln tritt häufig bei
männlichen Patienten mit Leberzirrhose
auf und ist einer der Faktoren, der die
Entstehung einer Sarkopenie bei Män-
nern begünstigt. Die Supplementation
von Testosteron bei männlichen Patien-
ten mit Leberzirrhose führt zu einer deut-
lichen Zunahme der Muskelmasse, ver-
bessert die Muskelkraft und führt gleich-
zeitig zur Reduktion der Fettmasse. Eine
signifikante Auswirkung auf die Mortali-
tät oder Hospitalisierungsrate sowie auf
Komplikation der Leberzirrhose, wie he-
patische Enzephalopathie oder Aszites,
konnte bislang jedoch nicht gezeigt wer-
den [51], sodass aktuell keine generelle
Empfehlung zur Testosteronsupplemen-
tation bei männlichen Patienten mit Le-
berzirrhose gegeben werden kann.
Ammoniaksenkende Therapie zur
Sarkopenieprophylaxe
Vor dem Hintergrund der Mechanismen,
die der Entstehung der Sarkopenie bei Le-
berzirrhose zugrunde liegen, und insbe-
sondere der zentralen Rolle erhöhter Am-
moniakspiegel könnte die ammoniaksen-
kende Therapie ein vielversprechender
Ansatz sein, um die Entstehung bzw. das
Fortschreiten der Sarkopenie im Rahmen
einer Leberzirrhose zu vermeiden. Im
Tiermodell führte eine Hyperammon-
ämie, die bei Ratten durch eine porto-
kavale Anastomose erzeugt wurde, be-
reits nach einer Woche zu signifikanten
Veränderungen im Sinne einer Sarkope-
nie (geringeres Körpergewicht, geringere
fettfreie Körpermasse und verminderte
Greifkraft; [43]).
»zeigteUntersichRifaximin und LOLA
ein deutlicher Abfall
der Ammoniakspiegel
Unter einer ammoniaksenkenden Thera-
pie mit Rifaximin und LOLA zeigte sich
jedoch ein deutlicher Abfall der Ammo-
niakspiegel und gleichzeitig ein Anstieg
der fettfreien Körpermasse, Greifkraft,
Skelettmuskelmasse und der muskulären
Proteinbiosynthese [43]. In einer kleinen
170 Der Gastroenterologe 3 · 2021
Kohorte von Patienten mit äthyltoxischer
Leberzirrhose führte eine 7-tägige intra-
venöse Gabe von LOLA ebenfalls zur
Senkung der Ammoniakspiegel und zu
einem signifikanten Anstieg der Protein-
biosynthese in Muskelbiopsien [52]. Die-
se Ergebnisse sind vielversprechend und
könnten künftig eine pharmakologische
Strategie zur Prävention einer Sarkopenie
im Rahmen der Leberzirrhose darstellen.
Allerdings müssen zunächst prospektive
klinische Studien beantworten, ob eine
ammoniaksenkende Therapie auch lang-
fristig zu einer verringerten Ausprägung
der Sarkopenie bei Leberzirrhose führt.
Transjugulärer intrahepatischer
portosystemischer Shunt
In einer retrospektiven Arbeit aus dem
Jahr 2013 wurde gezeigt, dass bei Pati-
enten nach Implantation eines TIPS ei-
ne deutliche Zunahme der Muskelmasse
in der Computertomographie verzeich-
net werden konnte, während in der Kon-
trollgruppe ohne TIPS-Intervention die-
ser Effekt ausblieb [53]. Eine weitere Stu-
die erfasste die fettfreie Muskelmasse bei
Patienten mit Leberzirrhose vor und nach
TIPS-Intervention. Auch hier wurde be-
obachtet, dass die fettfreie Muskelmas-
se nach TIPS deutlich zunahm. Aller-
dings zeigte sich in einer anderen Studie,
dass insbesondere Patienten, die schon
vor der TIPS-Intervention – gemessen
an der fettfreien Muskelmasse – eine Sar-
kopenie aufwiesen, ein schlechteres An-
sprechen auf den TIPS zeigten und ein
höheres Risiko für ein akut-auf-chroni-
sches Leberversagen aufwiesen [54]. Ein
TIPS kann zwar die Entstehung einer
Sarkopenie vielfach verhindern oder so-
gar umkehren, die Sarkopenie ist jedoch
keine Indikation zur TIPS-Intervention.
Fazit für die Praxis
4 Die hepatische Enzephalopathie (HE)
und Sarkopenie sind häufige Kompli-
kationen bzw. Folgeerscheinungen
einer Leberzirrhose.
4 Die Therapie und Sekundärprophyla-
xe der hepatischen Enzephalopathie
zielt vor allem auf die Senkung der
Ammoniakspiegel ab. Das Medika-
ment der 1. Wahl stellt dabei die
Laktulose dar.
4 Patienten mit Leberzirrhose haben
ein hohes Risiko für Malnutrition.
Diesbezüglich sollten alle Patienten
mit Zirrhose routinemäßig evaluiert
werden.
4 Der adäquaten Ernährung kommt
zur Vermeidung von hepatischer
Enzephalopathie und insbesondere
der Sarkopenie ein hoher Stellenwert
zu.
4 Bei der Therapie der Sarkopenie sollte
ein multimodaler Ansatz mit Ernäh-
rungsberatung und Ernährungsthe-
rapie, moderatem Ausdauer- und
Krafttraining und möglicherweise
in Zukunft ammoniaksenkenden
Maßnahmen verfolgt werden.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Frank Tacke
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Hepatologie und Gastroenterologie, Campus
Virchow Klinikum und Campus Charité Mitte,
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin,
Deutschland
frank.tacke@charite.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. F. Tacke hat Forschungsgel-
der von Gilead, Allergan, Bristol-Myers Squibb und
Inventiva erhalten. Frank Tacke hat Vortrags- oder
Beraterhonorare von Allergan, Gilead, AbbVie, BMS,
Falk, Boehringer, Merz, MYR, CSL Behring, Intercept,
Inventiva, Novartis, Pfizer und Ionis erhalten. M. Kluge
und M. Demir geben an, dass kein Interessenkonflikt
besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
angegebenen ethischen Richtlinien.
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