Zusammenfassung Block 8: Kapitel 1: 1.

Histologie der lymphatischen Organe - Funktion: Bildungs/Reifungssttte von Immunzellen - Lymphe --> Gewebsdrainage , enthlt hauptschlich Leukos und Stoffe des jeweiligen Gewebes - eingeteilt in primre LO (Tyhmus, Knochenmark), sekudre LO (MALT = Mucosa assoziiertes lymph. Gewebe (Tonsillen, Peyer Plaques, Appendix vermiformis), Lymphknoten, Milz 1.1 Abwehrmechanismen - unspezifisch: A: zellulr: neutrophile Granus, Dnndarmzellen (Panethzellen fr Lysozym, Microfolder Cells), Alveolarmakrophagen, Makrophagen B: humoral: alternativer/klassischer Komplementweg - spezifisch: A: zellulr: Lymphozyten, Antigen presenting cells bei B: humoral: Immunglobuline (lg G(Hauptimmunitt),M (zB Rteln Frischinfektion),A ,E ,D aus Plasmazellen

APCs: professionelle: Monozyten (--> Makrophagen oder dedritische Zellen), Langerhanszellen (Haut), Kupffersche Sternzellen, BLymphozyten nicht professionelle: aktivierte Endothelzellen Antigen: Proteine, Zucker, Neoplastische Zellen, erkannt von T-Lymphozyten oder Antikrpern 1.2 MHC-System Merkmale der Antigenprsentation. Beim Menschen = HLA-System (Chr. 6) Klasse I: auf allen kernhaltigen Zellen und Thrombozyten Schwere Kette mit 3 extrazellulren Domnen, transmembranem und zytoplasmatischem Teil. An schwere Kette ist 2 Mikroglobulin als leichte Kette nicht kovalent gebunden. Klasse II: nur auf APCs Zwei Ketten in der Membran verankert mit jeweils einem IZ Anteil. HLA-Molekle interagieren mit T-Lymphozyten --> T-Zell Rezeptorkomplex HLA I: Korezeptor CD8. Bei Virusinfektion werden Viruspeptide prsentiert, interagieren nur mit zytotoxischen T-Zellen --> Apoptose HLA II: Korezeptor CD4. Phagozytiertes antigenes Material - Fragmentierung Verbindung mit HLA II (Lysosom) - An Zelloberflche transportiert -

Peptidprsentation Interagieren nur mit T-Helferzellen und lsen eine Immunreaktion aus. Zytokine steuern kontrollierten Abbau der Immunantwort T- und B- Zellen knnen in Gedchtniszellen differenzieren. Tumorzellen: Antigenprsentation meist gestrt --> HLA I Mirkoglobulin fehlt/ Schwere Kette nicht vorhanden oder verstmmelt DZ und Langerhanszellen: Phagozytose von Antigenen, Reifung, Wanderung in Lymphknoten, Kooperation mit T-Lymphozyten und Antigenprsentation Humorale Abwehr: Plasmazellen (aus B-Zellen) --> Immunglobuline T- und B- mit hoher Rekombinationsmglichkeit und Variation 2. Primre Lymphatische Organe 2.1 Thymus Lage: Retrosternal Aufbau: Bindegewebige Kapsel mit Septen --> Unterteilung in Lppchen --> Rinde und Mark Rinde strker gefrbt (groe Anzahl reifender Thymozyten) a) Kortex: Ammenzellen: umschlieen reifende Thymozyten und bilden BlutThymus-Schranke, kontrollieren ob MHC auf Thymozyten richtig Krner Kugeln: heller, Zeichen Apoptotischer Vorgnge b) Medulla: verstrkt dendritische Zellen und Makrophagen. Hassallsche Krper (zwiebelartige epitheliale Zellen) wahrscheinlich Abbaustellen. Keine Schrankenfunktion, Lymphozyten in Blutbahn Kontrolle ob Zelle gegen Selbst richtet Gre des Thymus variiert: Bis 10. LJ wachsend, dann wieder abnehmen Keine Lymphfollikel, nur 5% in die Blutbahn, Rest Apoptose und phagozytose durch Makrophagen Funktion: Entwicklung von Lymphozyten aus Thymozyten. Thymozyten wandern aus Knochenmark in Thymus ein. Reifung: Ausprgung T-Zellrezeptorkomplex, Merkmale fr Helferzellen (CD4) oder Supressor-/Tytotoxische Zellen (CD8) Anfangs double positive: CD4 und CD8, wenn cortico-medullre junktion berschritten, dann single positive positive Selektion: keine Krpereigene HLA Reaktion --> Eigentoleranz und Unterscheidung von Selbst-Fremd = berleben

negative Selektion: keine Eigentoleranz oder Nichterkennung von Fremd = Apoptose (95%) Proliferation durch Thymushormone: Thymosin, Thymulin 2.2 Knochenmark

3. Sekundre lymphatische Organe Lymphfollikel: Kntchenfrmige Ansammlung von Lymphozyten (80% B) Primrfollikel: 1mm Durchmesser, noch keine Reaktion, Lymphozyten gleichmig verteilt Sekundrfollikel: helles Zentrum, Lymphozytenwall an der Peripherie Hauptanteil B-Zellen Zentrozyten: hell gefrbte Vorstufen von B T-Helfer Makrophagen Antigenkontakt: Primr --> Reaktionsfollikel mit hellem Zentrum und Lymphozytenwall. Innerhalb B-Zell Reifung. Durch Kontakt von T- mit dendritischen Zellen entstehen B-Lymphoblasten (Zentrozyten) --> Plasmazellen Polkappen: starke Konzentration unreifer B-Lymphozyten MALT: mucosa assoziated lymphatic tissue --> Ansammlung von Lymphozyten verstreut oder in Follikeln (Tonsillen, Appendix vermiformis, Peyer Plaques) Keine Zotten, Krypten und Becherzellen bei lymphoiden Ansammlungen M-Zellen nehmen Antigen auf und prsentieren den APCs 3.1 Tonsillen Mehrschichtig unverhornt, platt Innen BGW-Kapsel und Stroma aus reticulrem BGW mit Gefen --> postkapillre Venolen mit hochprismatischen Endothelzellen (HEV) --> Rezirkulation von Lymphozyten. Mucosa in Krypten eingefaltet: Kongrement aus Speichel, Speiseresten Immunzellen und Bakterien Gewebe unterteilt in Sekundrfollikel (B-Zellregion) und Interfollikulre Zonen (T-Zellregion) Epithel unvollstndig und fr Immunzellen durchlssig (bergangszone) Waldeyer'scher Ring: 4 Tonsillen: palatina, pharyngealis, lingualis, tubaria 3.2 Appendix vermiformis Einschichtig hochprismatisch, keine Zotten Zweigt vom Caecum ab.

Bei der Geburt noch nicht vorhanden, mit zunehmendem Alter degenerierend. Enges Lumen mit Zellen, Darmbakterien und Konglomeraten (Kotsteine) Aufbau wie Colon aber mit vielen Lymphfollikeln. Sgezahnhnliche Struktur. Serosaberzug und durchgehende Lngs- und Quermuskelschicht

3.3 Lymphknoten 300-700 im Krper Filter des Lymphgefsystems Wchter (Sentinel): Erster von Metastasen betroffener Knoten Aufbau: Regional- und Sammellymphknoten. BGW-Kapsel mit Trabekeln ins Innere. bergehende Rinden- und Markregion. Stroma aus reticulrem BGW. Rindenregion: eingebettete Lymphfollikel (v.a. B) und parakortikale Gewebsanteile (v.a. T). Reichlich HEV Mark: heller, Strnge mit Fibroblasten und Plasmazellen Subkapsullr: Randsinus mit Ufer- und Brckenzellen und Vasa afferentia (zufhrende Lymphgefe) Parallel zu Trabekeln Intermedire Sinus --> Marksinus --> Terminalsinus --> Vas efferens (mit Klappen) ber Hilus aus dem Lymphknoten 3.4. Milz In die Blutbahn geschalten. Whrend hepato-lienaler Phase blutbildend. Blutbildung kann spter z.B. durch Leukmie zu Splenomegalie fhren. Dnne BGW-Kapsel. Bei Tieren Blutspeicher. Funktionen: Blutfilter, Antikrperbildend, Abbau von alten Blutzellen, Eisenspeicherung Aufbau: Kapsel aus BGW mit elastischen Fasern, glatter Muskulatur und Tunica serosa. Rote Pulpa (75%), Weie Pulpa: Periarterielles l. Gewebe der Zentralarterie, Milzkntchen (Malpighi-Krperchen), umschlossen von Marginalsinus. Trabekel mit sten der Milzgefe enden im retikulren BGW. Trabekelarterien: Im Zentrum der Trabekel (muskulrer Wandbautyp) Pulpaarterien: berbegriff fr alle Abgnge Zentralarterien: Aus Trabekelarterien mit periarterieller lymph. Scheide und follikulrer Mantelzone Pinselarteriolen: Prkapillre ste Hlsenkapillaren: von Makrophagen und Retikulumzellen umgeben

Endkapillaren: Blut ins Retikulum der Roten Pulpa Milzsinusoide: Venser Schenkel --> Offene Strombahn: Blut ins Reticulre BGW --> Geschlossene Strombahn: Sinusoide --> gealterte Zellen werden im retikulren BGW abgebaut Milzsinusoide beginnen im Retikulum aus Daubenzellen (spindelfrmige Endothelzellen ber Ringezellen verbunden) mit diskontinuierlicher Basalmembran. ber Pulpavenen in Trabekelvenen. Abwehrzellen der Weien Pulpa: Intrafollikulre APDZ, B- und T-Lymphozyten: Abwehrzellen der Roten: Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen

4. Pathologie Aufgaben: Diagnostik, Forschung, Ausbildung Methoden: Makroskopie, Histologie, Immunhistochemie, Molekularbiologie, Genetik Diagnostik: Schnellschnitt, Biopsien, Zytopathologie, Autopsie Zytologie: Exvolliativ- (Abstriche Sputum, Liquor, Harn), Punktionszytologie (Feinnadelpunktion) 4.1 Mechanismen der Zellschdigung Ischmie (Sauerstoffmangel) --> Arteriosklerose, Thromboembolische Erkrankungen Toxische Sauerstoffradikale, Nebenprodukte des Lipidabbaus, Chemikalien, Physikalische Einwirkung, Viren, Immunsystem (Autoimmunerkrankungen), Ernhrungsstrungen, Schdigung der Zellmembran 4.1.1 Hypoxische Zellschdigung Aerobe Zellatmung beeintrchtigt --> ATP sinkt, AMP steigt Na/K-ATPase und Ca-Pumpe beeintrchtigt --> Verschiebung Ionenggw --> Schwellung und Osmolarittsvernderung Folge: Energie ber Anaerobe Glykolyse --> Laktat steigt --> pH sinkt --> Kernchromatin verklumpt ATP sinkt --> Reduktion Phospholipid Reacylierung --> Schdigung der Zellmembran Ca Anstieg --> Aktivierung Phospholipasen --> Verstrkter Abbau von Phospholipiden aus Zellmembran ATP sinkt --> Akkumulation von Xanthin --> Aktivierung Xanthinoxidase --> Sauerstoffradikale --> Angriff von Phospholipide der Zellmembran und DNA Hufigste Ursache: Verlust der Blutzufuhr durch Arteriosklerose und Thrombose Sauerstoffsttigungskapazitt verloren durch Anmie und Vergiftung z.B. durch CO 4.1.2 Schdigende Wirkung von Sauerstoffradikalen

Sauerstoffradikale: Superoxid Radikal O2- (Xanthinoxidase, Zytochrom 450) Hydroxylion (H2O2) Skavanger: Radikalfnger mit antioxidativer Wirkung: Exogen: Vit. E, C, Cystein, Glutathion, Transferrin, Endogen: Enzyme wie Katalasen, Superoxidasen, Glutathionperoxidase Angriffspunkte: Durch Radikale kann sowohl Protein- und Lipidkomponente der Membran geschdigt werden SH-Gruppen zu Disulfidbrcken, transmembranse Glukoproteine gespalten, Phospholipiddoppelmembran oxidiert --> Vernetzung der Lipide Reperfussionsschaden: Reperfussion von ischischem Gewebe Klinisch wichtig: Einfluss auf Transplantierte Organe Sauerstoffmangel fhrt zum Abbau von ATP --> Hypoxantin steigt gleichzeitig K/Ca Einstrom und Aktivierung Lytischer Enzyme --> Volumen nimmt zu Xanthindehydrogenase wird in -oxidase umgewandelt, durch O2 Mangel inaktiv Bei Reperfussion wird diese durch Sauerstoff aktiviert --> Eisen wird durch Superoxidradikal freigesetzt und dadurch Hydroxylionen generiert --> Superoxidion bindet an verschiedene Eisenkomplexatoren --> unter H2O2 entsteht mehr Hydroxylradikal --> Kaskade von Sauerstoffradikalen Entgegenwirkend: Superoxiddysmutase, Katalase, Glutathionperoxidase 4.2 Morphologie reversibler Zellschdigungen Anschwellung (Ionenverschiebung), zytoplasmatische Ausstlpungen, Verstreichen von Mikrovilli, Akkumulation von Lipiden (Myelinfiguren). 4.2.1 lichtmikroskopische Arten der Zellschdigung Zellschdigung Synonym: Dystrophie Hydropische Degerneration: Zellschwellung vs. fettige Degerneration: Fettvakuolen a) Entwicklung der fettigen Degeneration: Bsp. Tetrachlorkohlenstoff: Normalerweise: Freie Fettsuren in Leber --> Oxidation zu Ketonkrpern CO2 oder Phospholipiden bzw. Cholesterin. Alpha-Glycerophosphat: Freie FS zu Triglyceride und durch Apoproteine aus der Leber. Toxische Wirkung: Umwandlung von CCl4 zu CCl3. Cl-Radikal lst eine Lipidperoxidation --> Schdigung raues ER --> zu wenige Apoproteine --> FS sammeln sich in der Leber an b) Chemische Stoffe und Medikamente Allgemein: Stoffe die Osmolaritt stren Gifte: Zyanid, Quecksilber --> Irreversible Strung und Zusammenbruch der Zelle Umweltgifte aus Industrie und Gewerbe mit Langzeitwirkung z.B. aromatische Amine --> Tumore der Harnwege Herbizide --> Infertilitt

Asbest --> Mesotheliom der Pleura Alkohol und Drogen c) Infektionen Zytolytischer- /Zytopathischer Mechanismus bei Viren Direkter Einfluss auf DNA mit DNA-Schdigung Zytopathische Effekte: Verringerte Bildung von DNA, RNA und Protein Typisch: Zytomegalie, Eulenaugenartige Einlagerungen von Granula Herpes: Fiberblasen aus mehrkernigen synzytialen Riesenzellen Masern: Lymphknoten mit groen mehrkernigen Riesenzellen (Whartin-FinkelDey'sche Riesenzellen) Ernhrungsstrungen: Vit. A Mangel: Erblindung 4.3 Morphologie irreversibler Zellschdigung Massive Schwellung, amorphe Kondensate, Membrane rupturiert, ER: ablsung von Ribosomen, Zerfall von Membranen, Lysosomen rupturiert, Zellmembran defekt, Kariolyse, Kariorrhexis (Zerstckelt) Point of no return 4.3.1 Nekrose Morphologische Vernderung die auf den Zelltod folgt. Zytoplasma homogen milchglasartig, z.B. Querstreifung geht verloren. Interzytoplasmatische Vakuolen. Verkalkung durch Ca. Zellkerne durch Chromatin verklumpt. a) Koagulationsnekrose Verbnde abgestorbener Zellen, bleiben im Gewebe. Infiltrate mit Leukozyten --> Demarkationswall, einwachsendes Granulationsgewebe aa) ksige Nekrose aus Proteinen und Fettsubstanzen (weies, weiches Material) ab) Fibrinoide Nekrose, Zellverbnde rot gefrbt ac) Gangrnse Nekrose, Kernverlust bei weitgehend erhaltener Funktion (feucht oder trocken) b) Kolliquationsnekrose Abhngig vom Gewebe. Im Hirn Einschmelzung, Verflssigung und Zystenbildung. Abszendierende Entzndung mit Einschmelzung durch Granulozyten c) Fettgewebsnekrose Am hufigsten mit akuter Pankreatitis --> Absterben von Fettzellen mit szysten 4.3.2 Apoptose Programmierter Zelltod. Einstrom von Ca bereitet Apoptose vor. Betrifft immer einzelne Zellen. Werden kleiner, Zellkern bleibt dicht, evtl fragmentiert. Membranen der Organellen bleiben intakt. Keine Entzndung sondern Abbau durch Phagozytose. Wichtiger Faktor: p53 --> Aktiviert Pax-Gen --> Pax/Bcl2-Pathway --> Apoptose 4.4 Zellulre Anpassungsvorgnge

a) Atrophie Verminderung des Zellvolumens. Hufig in Muskulatur (Inaktivitt bei Knochenbrchen/ neurologische Erkrankungen) Hormonell (postmenopausal Endometrium) Alterungsprozess (Gehirn/Herz-->Lipofuszin) b) Hypertrophie Volumenzunahme einzelner Zellen. Bei erhhter Belastung oder hormoneller Stimulation (Nur bei Zellen die sich nicht teilen knnen -> Herz, Skelettmuskulatur). Mehr RNA, Protein, Zellorganellen. c) Hyperplasie Volumenzunahme durch Vermehrung der Zellen. Nur Gewebe die mit DNA-Synthese und Zellteilung reagieren knnen: Mamma, Leber, Prostata (Harnableitungsstrungen), Endometrium d) Metaplasie Reversible Vernderung. Zellart durch andere ersetzt (z.B. durch widerstandsfhigere) --> Flimmerepithel zu Plattenepithel im Bronchus bei Rauchern --> Cervix Uteri: Plattenepithelmetaplasie 4.5 Krankheiten (Histologisch) a) Hmosiderose Leber Vermehrte Ablagerung von Hmosiderin in Hepatozyten und Sternzellen. Braunes Pigment, wird eingelagert bei berschuss von Eisen. Groe Aggregate von Ferritinmycelen. Grnde fr Eisenberschuss: Kongenitale Atransferrinmie Vermehrte Mauserung von Erys, Erhhter Umsatz (Anmien), Dit mit hohem Eisengehalt, Bluttransfusion Haemochromatose (Chr. 6) Pumpinsuffizienz des Herzens, Leberzirrhose, Diabetes mellitus, bronzefarbene Haut aufgrund der Einlagerungen Histologisch Hmosiderin blau gefrbt im Gegensatz zu Lipofuszin und Melanin (braun) b) Fettleber Alkoholisch: Verfettung und Schwellung. Alkoholisches Hyalin (Mallory Bodies) Vermehrung von BGW (Fibrose), schlimmsten Falls auch Zirrhose Nichtalkoholisch: Adipositas, Diabetes Typ II, Hyperlipidmie, Hungersnot Histologisch: Unterschiedlich groe, leere Vakuolen c) Prostatahyperplasie Zunahme Stromazellen, Epithelzellen --> Harnabflussstrung 90% aller Mnner betroffen Histologisch: Zunahme Volumen, Knotiger Umbau mit Zysten, Drsen mit Zylinderepithel und Sekret, entzndliche Infiltrate, Urethralmkosa

d) Intestinale Metaplasie Oberflchenepithel durch Becherzellen ersetzt. e) Amyloidose Abnorme Ablagerung von Proteinen im Gewebe. Z.B. im Rahmen von B-Zell Proliferation --> maligne Lymphome Lang anhaltende Chronische Entzndungen im Gewebe wie Osteomyelitiden Bei DIalyse- und Alzheimerpatienten Nachweis durch Kongorotfrbung Histologie: Kongorotfrbung --> Schinkenmilz, Sagomilz 5. Genetische Faktoren der Krankheitsentstehung Keimbahnmutation - Strung schon in der Eizelle - Erblich nach Mendel Somatische Mutation - auf bestimmte Zellen beschrnkt - nicht Erblich Monogene Erkrankungen (10:1000, AD>AR>X) Komplexe multifaktorielle Erkrankungen (46,4:1000) Chromosomenstrungen (1,8-5.0:1000) Mitochondriale DNA - Vererbung nicht nach Mendel Genomic Imprinting Prdiktive Medizin: Identifikation von Gendefekten. Diagnostik einer zuknftigen Krankheit. 6. Stoffwechselstrungen 6.1 Angeborene Stoffwechselerkrankungen 1:800 Einstellung eines neuen Fliegleichgewichts mit erhhter Substratkonzentration --> Anhufung toxischer Metabolite Alternative Stoffwechselwege werden aktiviert --> Mehr toxische Elemente aber auch Ausscheidung von Substrat Mangel an Produkt --> Energiedefizit wenn Stoffwechselweg ATP-Synthese betrifft 1909 Garrot Inborn Errors of Metabolism (Heute ber 800 bekannt) 6.1.1 Inzidenz 1:800 - 1% Aminosurestoffwechsel und FS-Oxidationsdefekte 1:2400 Harnstoffzyklusdefekte 1:8000 Lysosomale Speicherkrankheiten 1:7700 6.1.2 Vererbung von angeborenen Stoffwechseldefekten AR 80%, X 5%, Mitochondrial 15% (Atmungskettendefekte) 6.1.3 Pathophysiologische Klassifizierung a) Mit Intoxikation Anhufung von Substrat

Symptomfreies Intervall nach der Geburt, Klinische Vergiftungssymptome akut oder chronisch Strungen: Stoffwechsel von AS, KH, Entgiftung von NH3, Organische Suren b) Mit Energiedefizit Gestrte Produktion (FS-Oxidationsdefekte) oder Utilisation (Glykogenabbau) von Energie --> Muskelhypotonie, Kardiomyopathie, ect. c) Strung im Stoffwechsel komplexer Molekle Symptome sind permanent, progressiv und nicht von der Ernhrung abhngig. Betrifft Biosynthese, Prozessierung oder Abbau 6.1.3 Phenylketonurie hufigste Strung des AS-Stoffwechsels. Inzidenz bei Neugeborenen: 1:10.000 erste bekannte biochemische Ursache fr mentale Retardierung a) Enzymdefekt: verminderte Aktivitt der Phenylalaninhydroxylase (PAH) Phenylalanin --> Thyrosin (nur in der Leber nachweisbar) Kofaktor: Tetrahydrobiopterin (BH4) Akkumulation von Phe in Blut und Gewebe Thyrosin wird zu essentieller AS Bei Geburt unauffllig, da toxische Substrate ber Plazenta entfernt b) Klinik Mentale Retardierung, Hyperaktivitt, Epilepsie, Mikrozephalus, Hypopigmentierung, Ekzeme Pathogenese: Anhufung von Phe hemmt Aufnahme anderer AS an der Blut-Hirn-Schranke. Entstehung von Phenylessigsure durch alternativen Stoffwechselweg c) Genetik Chr. 12, 100 kb, 13 Exons Hunderte verschiedener Mutationen, 10 bei den meisten Patienten PKU-Heterozygote: Mutantes und nicht mutantes Allel, Restaktivitt 50% --> keine mentale Retardierung d) Diagnostik Neugeborenenscreening und Bestimmung der AS im Plasma, BH4 Belastungstest Spiegel Phenylalanin < 10 mg/dl --> milde Hyperphenylalaninmie --> keine MR > 10 mg/dl -> klassische PKU e) Therapie Reduktion der exogenen Substratzufuhr (Dit) oder Reduktion der endogenen Substratbildung (Substratinhibitoren) Enzymersatztherapie Bei BH4 Mangel --> BH4 Therapie Genebene --> Organtransplantation oder Gentherapie f) Dittherapie Phe Zufur muss genau berechnet werden, streng vegan, spezielle AS-Mischungen Bei rechtzeitiger Diagnose kann der Abfall des IQ verhindert werden und eine normale Entwicklung erreicht werden.

Bei Erwachsenen Phenylalaninspiegel bis 20 mg/dl tollerabel --> leichtere Dit mglich g) Therapie mit Sapropterin (=BH4) Nur mglich bei Patienten mit PAH Restaktivitt. (atypische oder milde Form) Sapropterin wirkt als Chaperon --> Bessere Faltung oder Tetramerbildung Mehr Eiwei zufhrbar --> normale Ernhrung mglich h) maternale PKU Bei Rckkehr der Patientin auf leichtere Dit hhere Phe-Spiegel im Blut --> Schdigung des Embryos (Embryofetopathie) Krankheit AR Mikrozephalus, MR, Herzfehler, andere Organfehlbildungen Kann durch sehr strenge Dit verhindert werden. Sollte schon vor Schwangerschaft aufgenommen werden i) atypische PKU funktioneller Defekt der PAH durch Mangel an BH4 (1% der Patienten) Biosynthese von Dopamin und Serotonin auch betroffen --> Parkinsonismus, choreatische athetotische und dystone Bewegungsstrungen, Ptosis, Rumpfhypotonie Diagnose durch BH4 Belastungstest bei Neugeborenen --> Phe-Spiegel sinkt bei atypischer PKU Behandlung wesentlich schwieriger und weniger effektiv 6.1.4 Methylmalonacidurien a) Gehrt zu Organoacidopathien, AR, 1:8000, Abbaustrung im AS- oder FSStoffwechsel Toxische Substanzen fhren zu metabolischer Acidose. Hemmen Harnstoffzyklus, Gluconeogenese, Atmungskette (Laktatazidose, Ketose), Renale Carnithinreabsorption Formen: - Neonatale Stoffwechselkrise: Wenige Tage nach erster Nahrungsaufnahme --> schwere metabolische Enzephalopathie mit Trinkschwche, Erbrechen, Myskelhpotonie, Somnolenz, Myoklonien - Schptere, intermittierende Form: Kleinkindalter, Erbrechen, Entwicklungsund Gedeihstrungen - Neurodegenerativer Verlauf: Ataxie, Epilepsie, Makrozephalie, Hirninfarkte b) Methylmalonazidurien: 1:50.000 Mutation im Gen des Vit. B12 abhngigen Methylmalonsuremutase (Isomerase) oder in Bereitstellung des Kofaktors Adenosylkobalanin (aus Vit. B12) Auch Anhufung von Homozystein Enzymdefekt betrifft Abbau von Isoleucin, Valin, Methionin, Threonin, Cholesterin zu Kohlensure, Abbau von FS mit ungerader Kettenlnge zu MethylCoA

c) Diagnose Neugeborenenscreening, Kombination aus metabolischer Azidose, Ketose, Hyperammonmie --> Verdacht auf MMA Bestimmung Organischer Suren im Harn, Acylkarnithin im Blut d) Dauertherapie Therapie mit Vit. B12, Reduktion von best. Eiweien, AS-Mischung (ohne o.g.), Ersatz von Karnithin e) Langzeitfolgen Psychomotorisch retardiert, Niereninsuffizienz, Osteoporose f) Therapie in Krise Eiweizufuhr reduziert (Stopp bis 24h), viele KH, Defizit an Karnithin ersetzen, ggf. Haemofiltration der toxischen Substrate 6.1.5 Energiedefizits a) Fettsureoxidationsdefekte Biochemische Konsequenzen: verminderte ATP-Produktion nach lngerem Fasten, Hypoglykmie, Hypoketonmie, Anhufung von toxischen Fettsuremetaboliten, sekundrer Karnithinmangel durch kompetitive Hemmung des Karnithintransports, Gestrte Oxidation im Mitochondrium --> omega-Oxidation in Peroxisomen --> Dicarbonsuren im Harn ausgescheiden Vermehrt Ammoniak im Blut Klinische Manifestation: Hauptschlich beteiligung der Leber, chron. Muskelschwche, akute Rhabdomyolyse bei Anstrenung, akute oder chron. Kardiomyopathie Medium-chain-Acyl-Kodehydrogenasemangel (MCAD-Magnel): Hufigster Fettsureoxidationsdefekt 1:9000. AR mit Punktmutation 985 A>G Manifestation 3-15 LJ, davor unauffllig, zu 25% leatl durch Herzstillstand oder dem berlebende fast immer neurologische Defizite Symptome: Erbrechen, Lethargie, Koma, Hepatomegalie, keine chron. Skelettund Herzmuskelbeteiligung Labor: Hypoglykmie, wenig Keton, NH3 erhht, Leberfunktionsparameter abnorm, evtl metabolische Azidose Diagnose: Azylkarnithine im Blut oder Harn, organische Suren im Harn, Enzymbestimmung in Fibroblasten, Mutationsanalyse Therapie: Glucose i.v. verabreicht --> Insulinsekretion vermehrt, Lipolyse blockiert, FS-Oxidation vermindert, Karnithin verabreichen, hufige KH-reiche Mahlzeiten (8h Fastentoleranz) Weitere Defekte betreffen: fr berlange FS (VLCAD) kurze FS (SCAD) b) Glycogenose Typ Ia Defekt im KH-Stoffwechsel --> Energiedefizit, Glycogenspeichererkrankung, AR

Einschrnkung der Glukose -6-phosphatase --> keine Freisetzung von Glukose aus der Leber --> Aufnahme von Glukose nur ber die Nahrung, Anhufung von Glukose in der Leber Stoffwechselstrung bei GSDIa: Anstieg von Laktat und FS --> Hyperlipidmie Anhufung von Harnsure, Erhhte Produktion von Alanin Klinik: Manifestation 3-4 Monate, Hepatomeglaie, Puppengesich, Wachstumsrckstand, petechiale Blutungen, Glomerulosklerose, Niereninsuffizienz, Osteoporose, Leberadenome (ab 10 LJ), keine MR Labor: Hypoglykmie, Hyperketonmie, Laktatazidmie, Hyperuriekmie, Hypertriglyceridmie, Glukosetoleranztest Therapie: Vermeidung von Hypoglykmie <80 mg/dl, keine lngeren Fastenperioden, Glukose, Maltodextrin (Nachts ber Magensonde), viel KH, wenig Frucht/Gemse, kein Galaktose/Fructose Hereditre Fructoseintoleranz, kongenitale Laktatazidosen, Mitochondriopathien 7. Lysosomale Speicherkrankheiten Progressiver Verlauf Mucopolysaccharidosen, Glykoproteinspeicherkrankheiten, Lipidspeicherkrankheiten AR Morbus FAbry, MPSII X-chromosomal 7.1 MPS Defekt im Abbau von Glykosaminoglykanen (Iduronatsulfonase MPSII) Klinische Manifestation heterogen: Skelettdeformitten, Dysostosis multiplex, Geleknkkontakturen, Hepatosplenmegalie, Hornhauttrbung, Taubheit, Intelligenzminderung Diagnostik: Glykosaminoglykae im Urin, Diagnosesicherung: Enzymdefekt nachgewiesen, Molekulargenetik Therapie: Knochenmarkstransplantation (Typ I), Enzymersatztherapien 7.2 Glykoproteinspeicherkrankheiten (Glykogenosen) Hepatische- /Muskelglykogenosen (13 Typen) 1:25.000 Typ 1 hufigste Leberglykogenose, Typ II hufigste Muskelglykogenos Therapie: kontinuierliche Glukosezufuhr (I), Proteinreiche Fettarme Ernhrung (III), Enzymersatztherapien (II), Lebertransplantation (Typ IV) Glykogenose Typ II (M. pompe) 1:40.000 Kinder- Jugend- oder Erwachsenenalter, Mangel oder Fehlen von Alpha-1,4Glucosidase, betrifft Skelett- Atem- und Herzmuskulatur Infantil = schwerste Verlaufsform, Kinder wirken schlaff, Trinkschwche, Schluck- und Gedeihstrungen Therapieerfolg abhngig von Zustand der Zellen, je frher desto besser 7.3 Lipidspeicherkrankheiten (Sphingolipidosen) Abbaustrung komplexer Lipide, 10 Enzyme beteiligt Heterogene Symptome: Anmie, Splenomegalie M. gaucher 1:60.000 (-Cerebrosidase)

Infantil an schwersten Diagnostik: Enzymaktivitt, spezifische Marker, Molekulargenetisch Therapie: KMT, Enzymersatz, Substratreduktion 7.4 sterreichisches Neugeborenenscreening Aminoazidopathien (PKU), Thyrosinmie, Organoazidopathien (MMA), Karnithinzyklus- und Fettsurexidationsdefekte, Strung im Harnstoffzyklus Optimaler Abnahmezeitpunkt am 3. Lebenstag Messung ber Immunoassays, Tandemmassenspektrometrie > 1:5000 = seltene Erkrankungen > 1:1000 = angeborene Stoffwechselerkrankungen Bsp.: Propionazidmie --> Propionyl-CoA-Carboxylase fehlt 1:70.000 Propionly entsteht beim Abbau von AS und ungeradzahligen FS Symptome: Trinkverweigerung, Erbrechen, Lethargie, metabolische Azidose, Hypoglykmie, Hyperammonmie, Panzytopenie, Propionazidmie/-urie, erhhtes Propionylkarnithin 8. Mitochondriale Vererbung 8.1 Genom - codiert 13 Proteine der Atmungskette - bis zu 10 Kopien pro Mitochondrium - keine Introns - enthlt 37 Gene - eigenen genetischen Code --> andere Tripletzuordnung - keine Histone - keine Rekombination, da asexuelle Vermehrung - hhere Mutationsrate aufgrund fehlender Reparaturmechanismen - ausschlielich maternal vererbt, da Mitos der Samenzelle im Schwanzteil 8.2 Mitochondriale Erkrankungen: Zytopathien - beruhen auf Strung der Atmungskette - heterogen - betroffene Organe: Muskulatur, ZNS, Endokrinum, Augen, Peripheres NS, Herz - maternal vererbt oder sporadisch - Histologisch: ragged red fibers, COX negative Muskelfasern - biochemisch: Enzymaktivitt der Atmungskette wird untersucht - Maternal vererbte Punktmutationen, singulre DNA Deletion (sporadisch) - Nuklere Gendefeke ggf auch Einfluss auf Mitochondrien - Mutation POLG Gen: verantwortlich fr Codierung der mitochondrialen DNA Polymerase - mitochondriale Depletionssyndrome (Erschpfung): quantitative Reduktion der mitochondrialen DNA --> hufigste Ursache frhkindlicher Hepatoenzephalopathien - mito. Deletion: va im Erwachsenenalter, Ursache: AD Mutation des POLG Gens oder ar von POLG und PO1 - Translationsdefekt: ar Mutation in nukleren Genen --> Defekt der mitochondrialen DNA - andere Gendefekte betreffen direkt die Proteine der Atmungskette

8.2 Beispiele fr Mitochondriopathien - Skelettmuskel PLUS Myopathie - MERRF: Myoclonusepilepsie mit Ragged RED Fibers - MELAS: Myopathy-Encephalopathy-Lactat-Acidose-Stroke-like Episodes - KSS: Kearns-Sayre-Syndrom - Augen: PEO/CPEO - PLUS: Ophtalmoplegie, LOHN: Leber'sche hereditre Optikusneuropathie - Kardiomyopathie, Diabetes, taubheit, Pearsons Syndrom 8.3 Untersuchungsmethoden - Southern Blotting : Deletionen/Duplikationen - Direktes Sequenzieren: Hot spot Regionen - Sequenzierung aller 22 tRNA Gene 9. Pathogenetische Mechanismen der Krankheitsentstehung 9.1 Prvalenz von Fehlbildungen - 2-3% mit groben Fehlbildungen, davon 1/3 multiple Defekte, 1,5% unifaktorielles genetisches Leiden, 0,5% Chromosomenanomalie - eigentliche Zahl hher werden jedoch nicht geboren - hchstes: Herzfehlbildungen: 0,55%, dann Extremittenfehlbildung 0,4% 9.2 Einteilung a, Nach Typ - Defekt: Oligodaktylie, Phocomelie - berschuss: Polydaktylie (praxial: am Daumen, postaxial: am kl. Finger) - Hemmung: Syndaktylie - Doppel: Dicephalus (eig inkomplette Zwillingsbildung), doppelter Arm b, Nach Zeitpunkt - Gametopathie: Schdigung in der Gamete - Blastopathie: Blastogenese (1.-18.d) - Embrypathie: Embryo/Organogenese (18.d-8w) - Fetopathie: Fetalperioden-Geburt c, Primr+Sekundr - Primr: genetisch determiniert (z.B. jede Generation gleiche Symptome) - Sekundr: Dysruption durch exogene teratogene Schdigung in Schwangerschaft --> Beispiele: 1. Thalidomid-Embryopathie (Contergan): Dysmelien 2. Dityhlstilbstrol: Cervix/Vaginalanomalien 3. Trimethadion/Hydantoin Embryopathie: Dysmorphien, Retardierung, Fingerhypoplasien 4. Warfarinembryopathie: gerinnungshemmener gegen Thrombosen in Schwangerschaft --> Chondrodysplasia punctata+ Kleinwuchs durch Epiphysenverkalkung

5. Alkoholembryopathie (-> Herzfehler), Minimata Krankheit (CH3Hg -->Gehirnschden), Mycophenolat-Mofetil Embryopathie: Immunosepprisivum --> Gesichtsspalten 6. Isotretinoin (VitA): teratogen, Lithium: Herzfehlbildung 7. Virusinfektionen: Rteln, Herpes, Varizellen ... d, Fehlbildung, Dysplasien - Fehlbildung: Strung der Embryo oder Organogenese - Dysplasie: Strung der Histogenese(Zellproliferation/differenzierung) --> Gren/Strukturvernderungen --> NACH Organogenese - bei Dysplasien auch primr (durch Mutationen) und sekundr (zB durch Dicumarin als Warfarin Embryopathie --> gerinungshemmer), Beispiel chonrodysplasia punctata e, nach Zusammenhang Syndrom: - multiple, kausalbedingte Fehlbildungen, musterhaft - pleiotrop: verschiedene Stellen des Krpers - Apert-Syndrom: FGFR2 GEN: Verformung des Schdels durch vorzeitige Synostose und Loffelhnde mit Brachy, Poly, Syndaktylie Assoziation: - hufiger zuflliger Zusammenhang - z.B. Hand und Herzfehlbildungen, Ohren/Nieren - Vater: Vetrikelseptumdefekt, Vertebrale Defekte, Analatresie, tracheooesophageale Fistel, Radiusaplasie, renale Anomalie Entwicklungsdefekt: - rumlich assoziiert, in einem Entwicklungsfeld zB Teilungsstrung des Gehirns und Fehldbilung der Mittellinie des Gesichts, oder Sirenomelie (Fusion der Beine) und Analatresie + Nierenfehldbildung Sequenz: - Folgevernderungen - zB Nierenagenesie --> Anhydramnie, da kein Fruchtwasser aus Harn --> Lungenhypoplasie = POTTER Sequenz - Prune Belly Sequenz: Uretrhalatresie oder Stenose --> gestrter Harnabfluss --> Harnblase erweitert --> Abdomen, Muskel etc erweitert --> Abdrcken von Beinarterien --> Mangelversorgung der Beine - Ursache Kloakenfehlbildung oder Protstatadysplasie Deformation: - rumlich mechanische Einwirkung - zB durch Oligo/Anhydramnie wg Uterusanomalie/tumor --> fetale Deformierung

- Amnionabschnrung: irreversibel, Ruptur der inneren Eihaut --> Prolaps fetaler Krperteile oder komplette Ablsung 9.3 Krankheitsbilder - Familire Spalthand (primr FB) - Thalidomidembryopathie (sekundr FB) - Roberts-Syndrom (Fehlbildung): Fehlende Knochen zB Tetraphokomelie - Thanatophore Dysplasie: Verkrzung und Verformung von Knochen, Rippen wachsen nicht --> Lunge kann nicht wachsen --> Tod, Enchondrale Ossif gestrt, perichondral normal - Chondrodysplasia punctata (primre Dysp.): Verkalkung der Epiphysen, heterogen Mutationen in 5 Genen --> Nekrose von Zellen in Epiphyse - Warfarinembryopathie (sek. Dysp.): Verkalkung der Epiphysen - Apertsyndrom: Craniosynostose + Lffelhand 9.4 Spt manifestierende Krankheiten a, Erkennbar bei Ausreichender Akkumulation: Mucopolysacharidose Typ 2 (Hunter): X-Chromosomaler Defekt --> Iduronat Sulfatase defekt --> kein Abbau von Heparansulfat mehr --> Einlagerung in Lysosomen --> Organomegalie, Verdickung von Haut, Versteifung von Gelenken, zerebraler Funktionsverlust b, "late onset diseases" Huntington Krankheit: - CAG Expansionsmutation: je mehr desto schlimmer (normal 7-35, krank 39120) - codiert fr Glutamin --> Vernetzung --> Zelluntergang --> Neurodegeneration - Vernetzung durch fehlerhafte Faltung des HD- Proteins: normal durch Chaperone verbessert, ubiquitiniert oder verkleben mit anderen Proteinfden -> Proteinaggregate (Einschlusskrperchen in Ganglienzellen des Hirns) - Gefahr: Fden verkleben mit anderen wichtigen Proteinen zB Transkriptionsfaktoren --> Apoptose von Nervenzellen - Gefahr 2: Hemmung des Ubiquitin Proteasom Systems - AD 9.5 Gewebsspezifische Krankheitsbilder - Phnotyp hngt ab vom Typ der Mutation un der Menge an funktionsfhigem Genmaterial a, Osteogenesis imperfecta - Gen COL1A1/2 --> Punktmutationen viel schwerwiegender als groe Deletionen, da minderwertige Expression von Kollagenfasern viel gefhrlicher als verminderte Produktion von intaktem Kollagen - vermehrte Knochenbrchigkeit da Mutationen der Prokollagenketten Zusammenlagerung zu Triple Helixen verhindern

- durch Deletionen: Hyperelastizitt (Ehlers-Danlos-Syndrom) - Weitere: spndyloepiphysre Dysplasie, Achondrogenesie, Stickler Syndrom, Kniest Dysplasie c. Charcot Marie Tooth Erkrankung / HNPP hereditary neuropathy with liability to pressure palsies - PMP22 Gen --> kodiert fr Myelinprotein, verantwortlich fr Nervenscheiden - Deletion: HNPP mit reversilblen Drucklhmungen - Duplikationen: Charcot Marie Tooth --> periphere Muskelatrophie (Nervenleitungsgeschwindigkeit vermindert) 9.6 Unterschiedliche Krankheitsbilder ohne Gewebsspezifitt durch Mutation im gleichen Gen a, Androgen Resistenz Syndrome - Mutation (Missense/Nonsens/Deletion) im X-Chr. AR-Gen --> Testikulre Feminisierung aufgrund Unempfindlichkeitgegenber Androgen - Unterschiedliche Schweregrade b, Kennedy Krankheit - CAG Expansion im X-Chr. AR-Gen --> Spinobulbre Muskelatrophie (betrifft nich den Hormon Teil des Proteins, trotzdem hufig Infertilitt und Impotenz - gehrt zur late onset diseases c, Waardenburg Syndrom - Loss of function im PAX3 Gen --> Taubheit, Albinismus, Hypertelorismus - Gain of Function: alveolres Rhabdomyosarkom e, weitere - Multiple endokrine Neoplasien - medullres Schilddrsenkarzinom --> aktivierende Mutationen im RET Gen --> ASsubstitutionen an Cysteinresten des Tyrosinkinaserezeptors - Loss of function im RET: Morbus Hirschsprung: verengtes Darmsegment, Megakolon 9.7 Mutationen in verschiedenen Genen - Craniosynostosen - Chondrodysplasia punctata - Mutationen in unterschiedlichen Genen aber gleiches Krankheitsbild wegen vergleichbarer Funktion (FGFR1-3, Fibroblastenwachstums Faktor Rezeptor) - oder auch durch Medikamente wie Dicumarine 9.8 Heterogenitt - gleiche erbliche Merkmale/Krankheiten(Phnotyp) durch unterschiedliche Ursachen in Genen (zB Chondrodysplasia punctata

9.9 Pleiotropie - eine Genmutation kann verschiedene Strungen an unterschiedlichen Organen hervorrufen (zB wenn Gen fr Herz und Extremittenentw. verantwortlich) - zB Apert Syndrom: Craniosynostosen, Syndaktylien 9.10 Genokopie - erbliche Krankheiten mit gleichen Phnotyp durch Mutationen in verschiedenen Genen 9.11 Phnokopie - Erkrankungen mit gleichen Phnotyp knnen sowohl genetisch aber auch nicht genetische Ursache haben 9.12 Antizipation - Zunahme der Expressivitt und Veringerung des Manifestationsalters bei Vererbung von AD Krankheiten (meist durch Repaetanzahlerhhung) 10. Multifaktorielle Erkrankungen 1:1000 polygen: mehrere Genetsche Faktoren aber keine Umwelteinflsse (nur theoretisch) multifaktoriell/komplex: mehrere Genetische und nicht genetische Faktoren (Lebensfhrung, Umwelteinflsse) Epigenetik: Vernderung der Genregulation und Genexpression nicht primr durch kodierende DNA gesteuert sondern durch Vernderung der Kondensierung (Methylierung, Histonvernderung), Acethylierung und Phosphorylierung (reversibel) Folgen nicht dem Mendel-Erbgang Inzidenz zeigt perinatalen Gipfel und steigt mit Lebenalter. Beispiele: Hypertonie, Diabetes, Alzheimer, Arterielle Verschlsse, Adipositas 2 Modelle: Basismodell (quantitaiv), Schwellenwertmodell (qualitativ) Basismodell: Phenotyp mit additiver Wirkung von unabhngigen Faktoren. Bluthochdruck, TIID, Arteriosklerose Krpergre, Intelligenz, Gewicht (pathologische Abweichung >2s) Schwellenwertmodell: Erkrankung nach berschreiten des Schwellenwerts LKG-Spalte, Neuralrohrdefekt, kongenitale Vitien- und Hftdysplasie Polygene Vererbung: Risiko nimmt mit seigender Verwandschaft ab, steigt mit Anzahl der Betroffenen und Schweregrad. Bevorzugt bei einem Geschlecht (Hftdysplasie bei Mdchen, Pylorusstenose bei Buben) Tritt Krankheit beim weniger betroffenen Geschlecht auf, ist das Risiko fr die Nachkommen hher (Carter-Effekt) Familire Hufung bei polygenen < monogenen Erkrankungen Identifikation durch Kopplungsanalyse, Assoziationsanalyse, GWAS, Analyse von Kandidatengenen

Prvalenz im Erwachsenenalter fr Hypertonie 25%, Diabetes 10% Konkordanz: Auftreten der Erkrankung bei beiden Zwillingen Beispiele: - Essentielle Hypertonie Strung der Blutdruckregulation, viele Faktoren spielen Zusammen: bermiger Kochsalzkonsum, Alkoholkonsum, bergewicht, Bewegungsarmut, genetische Faktoren > 140/90 arterielle: Folge von Nierenarterienstenose, Endokrinopathie Monogene Hypertonie (Liddle Syndrom) essentielle: hufigste Form (90%), verluft lang asymptomatisch (morgendliche Kopfscherzen, Schwindel, Ohrensausen, Asthenie) Lebensbedrohlich: diastolischer RR > 120 Folgen: Kardiomyopathie, Arteriosklerose, Nephropathie, Netzhaut Untersuchte Gene zu Angiotensin und Salz- und Wasserhaushalt - Diabetes Mellitus Bleibende Schden an Augen, Nieren, Herz, Nerfen Weltweit ca. 150 mio. Betroffene Glukoseplasmaspiegel >200 mg/dl oder nchtern >126 mg/dl Symptome: Polyurie, Polydipsie, Polyphagie, Sehstrung, Gewichtsverlust Ketoazidose, Nichtketotische Hyperosmolalitt --> Lebensbedrohlich Koronare Herzkrankheit, Arterielle Verschlusskrankheit Typ I vs. II aber auch monogene Defekte --> majority onset of the joung (MODJ) AD HNF1a Gen Defekt Auch als Folgeerkrankung bei Hmochromatose, Cystische Fibrose, von Endokrinopathien wie Cushing, Akromegalie oder von Medikamenten wie Glukokortikoide, Thiazid-Diuretika, Takrolimus Gestationsdiabetes --> Erstmanifestation in der Schwangerschaft --> erhhtes Risiko an perinataler Morbiditt und Morbiditt und postnatal ein T2D zu entwickeln Diabetes Mellitus Typ I (TID) Destruktion der Langerhansinseln, genetisch prdisponiert, durch Umwelteinflsse ausgelst. Polymorphismen in 6 Genen erhhen das Risiko. Autoimmunerkrankung mit Zerstrung der Langerhansinseln vorhanden. Gene auf der HLA-Region des Chr. 6p. Auch Varianten mit geringerer Wahrscheinlichkeit fr Diabetes. Umweltfaktoren sehr wichtig. Zwillingsstudien: genetische Faktoren tragen nur zu 40% zur die Konkordanz bei. Diabetes Mellitus Typ II (TIID) Insulinresistenz und verringerte Sekretion (80-90% der Diabetesflle) Strung des Fettstoffwechsels und des Blutdrucks. Genetische Prdisposition im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren 39% haben zumindest 1 kranken Elternteil Konkordanz 90% bei monozygoten Zwillingen

Risiko mit familirer Belastung 5-10 mal Hher Erhhtes Risiko bei Adipositas, familirer Prdisposition, Hypertonie TCF7L2 Gen mit Punktmutation --> gestrte Insulinsekretion - Adipositas Einfluss auf TIID, ist aber reversibel bei Gewichtsabnahme Ernhrungstherapie mit individueller Anpassung. Erst bei Adipositas II/III chirurgischer Eingriff. Adipozyten bilden Substanzen die auf Isnulinproduktion einwirken. Bewirken Entzndungsreaktion mit vermehrten TNF, IL6 und Plasminogenaktivatorinhibitoren 2-4% bei Typ II knnten genetische Defekte im Melanokortin 4 Rezeptor vorliegen. --> Reguliert Energiebilanz und Nahrungsaufnahme Adipositas I: BMI 30-35; II: 35-40; III: >40 11. Genetische Ursachen mentaler Retardierung IQ < 70 10-20% milder MR mit genetische Defekte 40% bei schwerer MR Defekte von Geschlechtschromosomen ohne MR milde: IQ 50-70 schwere: < 50 Sprach- und Lernstrung: 70-85 (5-10% bei Kindern) Prvalent fr MMR: 29,8:1000 schwere: 3,8:1000 Ursachen: Genetische Faktoren Prnataldiagnostik Chromosomal bedingte MR: Down-Syndrom hufigste Ursache einer MR 1:700 bei Neugeborenen Freie Trisomie (95%), Ganzarmtrisomie (2%) Unbalanzierte reziproke Translokation Bei 40% ein Elternteil mit balancierter Translokation Srge Lidspalte 82%, Vierfingerfurche 53%, MR immer! MR nimmt mit Alter zu (Plateaus im 2.-5. und 20. LJ), Frhkindlich Verzgerung von 2-4 Monaten, spter bis zu 1 Jahr, ab 40 degenerativer Prozess mit Alzheimer vergleichbar. Retardierung abhngig von Frderung und Intelligenz der Eltern Ausnahmen mit IQ>80 wsl. mit Trisomie 21 Mosaik Geschlechtschromosomale MR: Nicht unbedingt mit MR Turner Syndrom: mgliche Schwchen in Rumlicher Orientierung, visueller Wahrnehmung, nichtverbalem Gedchtnis, Feinmotorik, Aufmerksamkeit Kleinefelter: meist normale Intelligenz, Teilleistungsstrung in Aufkerksamkeit, Lern- Lesestrung, Sprachentwicklungsverzgerung, beeintrchtigtes Kurzzeit-

und Datengedchtnis berwindbar XXX: leichte Linksverschiebung des IQ, jedes weitere X mit strkerer MR XYY: normaler IQ, Hyperaktivitt, verzgerte Psychische Entwicklung MR durch Mikrodeletion und -duplikation Submikroskopische Chromosomenvernderungen --> FISH Mikrodeletion 22q11 1:4000 (hufigste) Kardiale Fehlbildung, Thymushypoplasie, Infektanfllig, Gaumenspalte, Hypokalzmie, faziale Dysmorphien 94% intellektuelle Einbue von mild bis borderline 56% psychiatrische Aufflligkeiten ADHD 37-44%, Zwangsneurosen 35%, Autismus 31%, Psychiosen 16% Williams-Beuern-Syndrom 1:20.000 7q11 Charakteristische Fazies, Hyperacusis, Aortenstenose (Elastingen), Hyperkalzmien, mittlere MR Selektive Fertigkeiten: verbales und visuelles Erinnerungsvermgen, Eloquenz (Cocktailparty-Personality)