Leitthema: Growuchs/Kleinwuchs

Monatsschr Kinderheilkd 2004 152:517527 DOI 10.1007/s00112-004-0943-y Online publiziert: 22. April 2004 Springer-Verlag 2004

N. Stahnke Zentrum fr Kinder- und Jugendmedizin, Universittsklinikum Hamburg-Eppendorf

Redaktion D. Reinhardt, Mnchen

Ullrich-Turner-Syndrom und Noonan-Syndrom

In den 30er-Jahren beschrieben Ullrich und Turner kleinwchsige Frauen mit Dysmorphiezeichen und Hypogonadismus, spter stellte man bei ihnen Defekte im Bereich der Geschlechtschromosomen fest. Seitdem wird diesem Krankheitsbild der Name Ullrich-Turner-Syndrom gegeben. Einen hnlichen Phnotyp haben auch andere mnnliche und weibliche Patienten mit einem normalen Karyotyp. Bei ihnen liegt ein Noonan-Syndrom vor. Der Begriff geht auf die Patientenbeschreibung von J.A. Noonan Anfang der 60er-Jahre zurck. Es handelt sich um 2 hnliche, aber doch ganz unterschiedliche Krankheitsbilder.

Das UTS tritt bei 1:20001:2500 (1:5000) weiblichen Lebendgeborenen auf. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Hufigkeit von Neugeborenen mit UTS und dem Alter von Mutter und Vater [8, 16, 19, 26]. Bis zu 99% aller Feten mit UTS berleben die 28. Woche nicht, unter 1015 Spontanaborten ist 1 UTS-Fet. Whrend der Schwangerschaft knnen sonographische Befunde wie ein nuchales zystisches Hygrom und ein nichtimmunologischer Hydrops sowie erhhte Serummarker wie -Fetoprotein, hCG, unkonjugiertes striol und Inhibin A auch auf ein UTS hinweisen [8, 21, 26].

Genetik Ullrich-Turner-Syndrom (UTS)

Patienten mit einem UTS sind phnotypisch weiblich, sie haben eine Gonadendysgenesie, einen Kleinwuchs und unterschiedlich hufig Dysmorphiezeichen. Ein normales X-Chromosom ist vorhanden, das andere Geschlechtschromosom fehlt komplett oder partiell oder ist strukturell verndert, oder es liegt ein Mosaik vor.
> Bis zu 99% der Feten mit UTS

berleben die 28. Gestationswoche nicht

Bereits im 18. Jahrhundert wurde durch G.B. Morgagni eine Frau mit Zeichen eines UTS beschrieben. Von weiteren Patienten mit Befunden dieses Syndroms wurde 1902 und 1925 berichtet [3, 5, 16]. O. Ullrich und H. Turner verffentlichten 1930 bzw. 1938 Patienten mit den charakteristischen klinischen Merkmalen des Ullrich-Turner-Syndroms [3, 5, 8, 16, 19].

Bei etwa 5055% der Patienten liegt ein 45,X-Karyotyp vor, eine Monosomie X im Mosaik bei 1320%, ein X-Isochromosom (auch im Mosaik) bei 1523%, ein XRing-Chromosom (auch im Mosaik) bei 28%, eine X-Deletion bei 3,57% [3, 8, 11, 21]. Bei einem 45,X-Karyotyp stammt das X-Chromosom in 6680% von der Mutter und in 2034% vom Vater [8, 16]. Bei 28% der Patienten ist ein Y-Chromosom vorhanden. Diese Patienten zeigen meist eine gewisse Virilisierung. Das Risiko, ein Gonadoblastom zu entwickeln, liegt bei 530%, in neueren Studien jedoch nur bei 48%. Das Gonadoblastomrisiko steigt jedoch zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr 10fach an, eine maligne Transformation erfolgt in 60% dieser Tumoren. Die Stranggonaden sollten bei Nachweis von Y-Material prophylaktisch operativ entfernt werden.

Es wird empfohlen, bei UTS-Patienten mit Virilisierung oder bei Nachweis eines Markerchomosoms ein molekulares Screening auf DNA des Y-Chromosoms durchzufhren [2, 5, 8, 16, 21, 26]. Da ein geringer Anteil von Y-Material in einem Mosaik der konventionellen zytogenetischen Diagnostik entgehen kann, wurde krzlich empfohlen, alle UTS-Patienten diesem molekularen Screening zu unterziehen [2]. Dies ist jedoch noch umstritten [5]. Die Wachstumsstrung sowie einige somatische Befunde bei UTS sind zum groen Teil Folge einer Haploinsuffizienz des sog. SHOX-Gens (SHOX=short stature homeobox-containing gene) [22]. Es liegt am distalen Ende der pseudoautosomalen Region des X- bzw. Y-Chromosoms. Der erhebliche Kleinwuchs bei UTS ist dadurch jedoch nicht total erklrt [3, 8, 21].

Phnotyp
Die meisten Patienten mit UTS zeigen chrakteristische Dysmorphiezeichen ( Tabelle 1). Es bestehen oft eine antimongoloide Augenstellung (bei 51%), ein Epikanthus (in 1045%), eine Ptosis (in 1146%), ein Strabismus (in 1137%), eine Ohrmuscheldysplasie und ein tiefer Ohransatz (in 36%). Der Haaransatz ist tief, der Haarstrich invers ( Abb. 1) und der Hals kurz. Eine Folge des nuchalen zystischen Hygroms durch Lymphstau ist das Pterygium, eine Hautfalte vom Ohr zum Akromion ( Abb. 2), wodurch der Hals dreieckig erscheint. Oft wird das Flgelfell erst durch Palpation nach Beugen des Kopfes zur Gegenseite bemerkt.
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Zusammenfassung Abstract
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N. Stahnke

Ullrich-Turner-Syndrom und Noonan-Syndrom

Zusammenfassung Patienten mit Ullrich-Turner-Syndrom (UTS) hneln phnotypisch Patienten mit Noonan-Syndrom (NS), andererseits gibt es auch groe Unterschiede. Die Inzidenz des UTS liegt bei 1:2000 2500 weiblichen Neugeborenen, die des NS bei 1:10002500 Lebendgeburten. Patienten mit einem UTS sind weiblich, haben eine Gonadendysgenesie, einen Kleinwuchs, Dysmorphiezeichen sowie einen Defekt im Bereich der Geschlechtschromosomen. Hauptprobleme beim UTS sind der Kleinwuchs und der Hypogonadismus. Die Endgre unbehandelter Patienten liegt etwa 20 cm unterhalb der gesunder Frauen. Eine frhzeitige Behandlung mit Wachstumshormon (GH) kann die Erwachsenengre stark verbessern. Nur wenige Patienten kommen spontan in die Pubertt. Jungen und Mdchen mit NS haben Dysmorphien, einen Kleinwuchs und einen Herzfehler bei normalen Geschlechtschromosomen. Hauptprobleme sind Herzfehlbildungen und Kleinwuchs. Eine GH-Behandlung verbessert das Wachstum, ob auch die Endgre, ist noch unklar. Eine GHTherapie fr das NS ist noch nicht zugelassen. Schlsselwrter Ullrich-Turner-Syndrom Noonan-Syndrom Hypogonadismus Kleinwuchs Wachstumshormontherapie

Ist es stark ausgeprgt, kann es operativ beseitigt werden, dabei sollte die Keloidbildung im Narbenbereich bedacht werden. Der Gaumen ist oft hoch, es besteht eine Mikrognathie. Der Thorax ist oft breit (Schildthorax), die Mamillen stehen weit auseinander. Vielfach fllt nach der Geburt ein Lymphdem von Hnden und Fen auf, das sich meist zurckbildet und nur selten persistiert oder rezidiviert. Patienten mit UTS haben vermehrt Pigmentnvi in der Haut ( Tabelle 1), das Risiko einer malignen Transformation ist jedoch nicht erhht. Nach Operationen knnen sich hufig Narbenkeloide entwickeln (in 75%) [3, 5, 8, 16, 26].

Skelett
Bei Patienten mit einem UTS weist das Skelett einige Besonderheiten auf. Von der Wachstumsstrung sind die langen Rhrenknochen mehr als die Wirbelkrper betroffen, die Krperstatur ist dadurch disproportioniert, der Quotient aus Sitzhhe zu Beinlnge (Ratio vom oberen zum unteren Krpersegment) ist erhht. Die Patienten wirken stmmig, untersetzt, breit. Hufig liegt ein Cubitus valgus vor (4750%) ( Tabelle 1), die Metakarpalia (3750%) und Metatarsalia (1422%) sind verkrzt, eine Madelung-Deformitt ist in 7,514% vorhanden, eine Skoliose in 10 12,5%, die Knochen zeigen ein strhnige, grobmaschige Blkchenstruktur.
> Bei UTS ist die Krperstatur

Ullrich-Turner syndrome and Noonan syndrome

Abstract Some of the phenotypic features of Noonan syndrome (NS) resemble those of Ullrich-Turner syndrome (UTS), but on the other hand there are striking differences between these two syndromes. The incidence of UTS is 1:20002500 in liveborn females, the incidence of NS is 1:10002500 live births. Patients with UTS are females and have gonadal dysgenesis, short stature, characteristic physical features, and a complete or partial X monosomy in some or all cells. Short stature and hypogonadism are the main problems in this syndrome. Mean final height in UTS is 20 cm below normal female adult height. Growth hormone (GH) treatment can increase adult height markedly if started early. Only some girls with UTS undergo spontaneous pubertal development. Boys and girls with NS have distinctive dysmorphic features, short stature, and congenital heart defects, while the karyotype is normal. The main problems are congenital heart disease and short stature. Patients with NS seem to benefit from GH treatment, but so far it is unclear whether adult height is increased, too. GH treatment for short stature in NS is not yet officially approved. Keywords Ullrich-Turner syndrome Noonan syndrome Hypogonadism Short stature Growth hormone treatment

disproportioniert
Ob bei Kindern und Jugendlichen eine Osteoporose vorliegt, ist umstritten. Die Knochendichte ist vermindert im Vergleich zu gleichaltrigen Kindern, aber normal im Vergleich zu gleich groen Mdchen. Nach volumetrischer Korrektur ergab sich keine groe Abweichung der Knochendichte. Eine Substitution mit strogenen erhhte die Knochendichte, noch strker war der Effekt, wenn die Patienten auerdem mit GH behandelt wurden. Die Peak Bone Mass war um 25% reduziert, die Frakturrate war auch bei Kindern und Adoleszenten um das 2- bis 3fache erhht. Erwachsene mit UTS haben eine deutlich reduzierte Knochenmasse mit erhhtem Frakturrisiko. Inwieweit

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Abb. 2 UTS: Pterygium

Abb. 1 UTS: inverser Haarstrich

Abb. 3 UTS: Endgren nach GH-Therapie

Abb. 4 UTS: Gewinn (Differenz zwischen erreichter Gre und PAH) durch GH-Therapie

ein primrer Knochendefekt und/oder ein strogenmangel urschlich eine Rolle spielen, ist unklar [3, 5, 8, 16, 19, 26].

Hochfrequenzbereich. Insgesamt kommt es bei 5090% der Frauen mit UTS zu dieser Hrstrung [3, 5, 8, 16, 21, 26].

Hrprobleme
Eine rezidivierende Otitis media stellt ein hufiges Problem besonders bei Vorschulkindern mit UTS dar ( Tabelle 1). Das Erkrankungsmaximum liegt bei 3 Jahren. Als Ursache wird eine Wachstumsstrung der Schdelbasis vermutet, Eine Schallleitungsschwerhrigkeit ist bei etwas mehr als der Hlfte der UTS-Kinder mit Ohrinfektionen die Folge. Bereits im Alter von 6 Jahren kann auch eine Innenohrschwerhrigkeit im mittleren Frequenzbereich auftreten. Mit dem Alter nimmt die Innenohrschwerhrigkeit deutlich zu, Frauen ber 35 Jahren sind in 61% davon betroffen in der Regel im

Gonaden
Bei Feten mit einem normalen Chromosomensatz steigt die Zahl der Keimzellen in den Ovarien bis zum 5. Schwangerschaftsmonat auf bis zu 7 Mio. an, dann kommt es zu einem Abfall. Bei Geburt sind davon noch etwa 50% vorhanden, bis zur Menopause nimmt die Zahl der Oozyten immer weiter ab. Bei einem UTS sind die Ovarien bis zum 3. Schwangerschaftsmonat normal entwickelt, ab dann kommt es als Folge des totalen oder partiellen Fehlens eines 2. X-Chromosoms zu einer akzellerierten Degeneration der Oozyten mit zunehmender bindegewebiger Umwandlung der Ovarien. Sonographisch

sieht man strangfrmige Gonaden (streak-Gonaden), oder Ovarien sind gar nicht auffindbar. Die meisten Patienten mit UTS haben einen Hypogonadismus. Dementsprechend sind die Gonadotropine nach der Geburt sehr hoch, FSH mehr als LH,nach dem 2. Lebensjahr fallen die Werte etwas ab, liegen jedoch hher als bei normalen Kindern, mit 910 Jahren kommt es dann zu einem erneuten starken Anstieg. Bei der Mehrzahl der Patienten muss die Pubertt durch Sexualsteroide induziert werden ( Tabelle 2). Aber nicht in jedem Fall ist die Ovarialinsuffizienz komplett. Bei 1230% kommt es zu einer spontanen Puberttsentwicklung mit Menstruationen in 211%, besonders hufig bei einem 45,X/46,XX-Mosaik .Spter versiegt jedoch meistens die ovarielle Funktion. In einer groen italienischen Multicen-

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terstudie bekamen 16,1% der Patienten spontan eine Puberttsentwicklung mit Menarche im Alter von 13,2 Jahren, bei einem Skelettalter von 12,9 Jahren [18]. Follikel in den Ovarien lieen sich vielfach bei UTS-Patienten auch noch im Puberttsalter nachweisen, die Zahl war hher bei jngeren Patienten mit niedrigeren FSH-Werten [6].
> Bei 1230% der Patienten mit UTS

thologische Aortenklappe oder eine andere Herzfehlbildung. Bei 3 UTS-Patienten kam es whrend der Schwangerschaft zu einer Aortendissektion. Ein MR kann diese Aortenvernderung auch nachweisen, wenn sie sich echokardiographisch nicht darstellen lsst.
> Hufig ist eine Dilatation

sen Patienten eine entzndliche Darmerkrankung 2- bis 3-mal hufiger als in der Normalbevlkerung. An einer Zliakie leiden 48% der UTS-Patienten. Hufig sind die Leberenzyme im Blut erhht, das ist bei erwachsenen Frauen mit UTS in bis zu 80% der Fall. Eine Leberzirrhose wird bei UTS 5-mal hufiger gesehen [3, 5, 8, 16, 21, 26].

der Aorta mit dem Risiko der Aortendissektion

Einen erhhten Blutdruck haben 717% der Kinder und Jugendlichen und 24 40% der Erwachsenen mit UTS. Auch bei noch normalem Blutdruck fehlt bereits der nchtliche Abfall im Schlaf. Nur in 2042% ist der Hypertonus Folge einer Nierenerkrankung und in 2024% Folge einer Aortenisthmusstenose, oft bleibt die Ursache unklar. Koronarerkrankungen treten bei Patienten mit UTS doppelt so oft auf wie in der Normalbevlkerung [3, 5, 8, 16, 26].

Kohlenhydrattoleranz
Die Kohlenhydrattoleranz ist beim UTS hufig gestrt, die Prvalenz liegt bei 25 60%, schon Vorschulkinder knnen davon betroffen sein. Die gestrte Zuckerverwertung kommt familir gehuft vor, auch bei 51% der Eltern von UTS-Kindern mit KH-Intoleranz fiel die orale Glukosebelastung pathologisch aus. Als frher metabolischer Defekt ist bei 50% der Patienten eine Insulinresistenz unabhngig vom Krpergewicht nachweisbar. Als Folge der Resistenz sind die Insulinspiegel erhht. Das Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln, ist bei UTS 2- bis 4,4fach erhht. Bei etwa 15% der Patienten kommt es zu dieser Zuckerstoffwechselstrung entsprechend einem Typ-2-Diabetes [3, 5, 8, 16, 27].

spontane Puberttsentwicklung
Nur bei 25% der UTS-Patienten kommt es zu einer spontanen Schwangerschaft, allerdings mit erhhtem Risiko: In 33 40% endete die Schwangerschaft mit einer Fehlgeburt, bei 3337% hatten die Neugeborenen eine chromosomale Strung (vor allem Down-Syndrom, UTS) oder Herzfehler. Bei der Schwangeren knnen kardiale Komplikationen auftreten (s. unten). Bei UTS-Patienten mit nachweisbaren Ovarien wird eine Kryoprservation von Oozyten und sptere Reimplantation diskutiert, die Entnahme sollte aber vor dem 12.13. Lebensjahr erfolgen, um der spteren Degeneration zuvorzukommen. Auerdem ist eine Eispende mit In-vitro-Fertilisation mglich, der Uterus muss dann mit hheren strogendosen entsprechend vorbereitet werden [3, 5, 6, 8, 16, 18, 21, 26].

Nieren, Harnwege
Fehlbildungen von Nieren und ableitenden Harnwegen sind bei Patienten mit UTS 9-mal hufiger als in der Normalbevlkerung. Davon sind 3543% (bis zu 66%) der Patienten betroffen. In 710% liegt eine Hufeisenniere, in 6% eine Doppelniere vor. Eine Nierenarterienstenose fand man in 37%. Nur 8% der Patienten mit diesen Fehlbildungen mussten operativ behandelt werden. Oft leiden UTS-Patienten an einer Pyeolonephritis [3, 5, 8, 16].

Wachstum
Bei fast jedem Patienten mit UTS liegt ein Kleinwuchs vor ( Tabelle 1). Es gibt verschiedene Perzentilen fr das spontane Wachstum bei UTS [19]. Die Krperstatur ist disproportioniert, d. h., die Beine sind, bezogen auf den Rumpf, zu kurz [8, 19]. Krzlich ist ausfhrlich ber die Wachstumsstrung bei diesem Syndrom und ihre Behandlung berichtet worden [27]. Patienten mit UTS werden klein geboren mit einer Lnge und einem Gewicht 1 Standardabweichung unterhalb des normalen Mittelwertes. Es folgt eine weitere Abnahme der Wachstumsgeschwindigkeit in den ersten 3 Jahren, zwischen 3 und 13 Jahren entfernt sich die Krpergre weiter von der normalen Wachstumskurve, ein puberaler Wachstumsspurt bleibt meist aus. Patienten mit UTS erreichen ohne Behandlung eine Endgre, die etwa 20 cm unterhalb der gesunder Frauen liegt, die mittlere Erwachsenengre betrgt bei deutschen Patienten 146,3 cm. Das Knochenalter ist bis
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Herz, Kreislauf
Die Hufigkeit von Herz-, Kreislaufproblemen bei UTS wird meist mit 30% angegeben (Schwankungsbereich 2355%), besonders Patienten mit einem 45,X-Karyotyp sind betroffen. Am hufigsten liegt eine bikuspidale Aortenklappe vor bei 917,5% der UTS-Patienten. Daraus kann sich eine Aortenstenose oder -insuffizienz bei etwa 3% der UTS-Patienten entwickeln. Eine Aortenisthmusstenose wird bei 712,5% der Patienten gesehen. Viel hufiger als bisher angenommen kommt es bei Patienten mit UTS zu einer Dilatation der Aorta, bei bis zu 28 42% wurde sie nachgewiesen, 47% dieser Patienten waren jnger als 21 Jahre, 82% hatten einen 45,X-Chromosomensatz. Das Risiko, eine Aortendissektion und Ruptur zu entwickeln, liegt bei 60%, Risikofaktoren sind Hypertonus, eine pa-

Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen sind bei UTS hufiger, besonders bei Patienten mit dem Isochromosom X-Karyotyp. Die Inzidenz einer autoimmunen Schilddrsenerkrankung steigt mit dem Alter, selten sind Kinder unter 10 Jahren darunter. Die Prvalenz verdoppelt sich von der 1. bis zur 3. Lebensdekade. Schilddrsenautoantikrper findet man bei 2250% der UTS-Patienten, eine Hypothyreose bei 1030% im Erwachsenenalter. Eine rheumatoide Arthritis tritt 6-mal hufiger auf als in der Normalbevlkerung. Die Inzidenz von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist erhht, insgesamt ist bei die-

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zum Alter von 12 Jahren um 1 Jahr verzgert, danach entwickelt sich das Skelettalter nur sehr langsam weiter. Bezogen auf die Krpergre ist das Gewicht erhht, es besteht eine Tendenz zur Adipositas [19].
> Bei fast jedem Patienten mit UTS

liegt ein Kleinwuchs vor

Es gibt unterschiedliche Berichte ber die Wachstumshormonsekretion dieser Patienten, nach allgemeiner Ansicht liegt dieser Wachstumsstrung jedoch kein Wachstumshormonmangel zu Grunde [8, 19, 26, 27]. Seit langem hat man versucht, das Wachstum dieser Patienten zu verbessern. In den 70er-Jahren wurde mit einem gewissen Erfolg das anabole Steroid Oxandrolon eingesetzt. Seit rekombinativ hergestelltes biosynthetisches Wachstumshormon (GH) ausreichend zur Verfgung stand, wurde es in mehreren Studien bei diesen kleinwchsigen Patienten eingesetzt. Der Erfolg war allerdings anfnglich nicht sehr gro, da die Patienten bei Therapiebeginn schon relativ alt waren, die GH-Dosen zu niedrig gewhlt wurden und zu frh strogene zur Puberttsinduktion dazugegeben wurden. Sptere Studien waren erfolgreicher ( Tabelle 3). Verglichen wird die tatschlich durch Therapie erzielte Endgre mit der Gre, die die Patienten ohne Behandlung erreicht htten, sie wird errechnet als projizierte Erwachsenengre (PAH) (Einzelheiten s. bei [28]). In einigen Studien wird GH allein eingesetzt, in anderen wird zustzlich Oxandrolon gegeben. Vorbild fr viele Therapieversuche war eine amerikanische Studie mit 70 TurnerPatienten [25]. Eine Untergruppe erhielt GH (0,37 mg/kg/Woche=33 IU/qm KO/ Woche), die andere GH und Oxandrolon (0,06 mg/kg tglich), die Pubertt wurde spt induziert. Sechzig Patienten hatten ihre Endgre erreicht, sie waren bei Therapiebeginn 9,19,9 Jahre alt, der Gewinn (Differenz zwischen Endgre und PAH) war mit der Kombinationstherapie grer (10,3 gegenber 8,4 cm). hnlich strukturiert war eine deutsche Studie [28]. Einundneunzig Patienten erhielten entweder GH allein (0,20,31 mg/kg/Woche=1828 IU/ qm/Woche) oder GH+zustzlich Oxandro-

lon (0,05 mg/kg tglich). Die Pubertt wurde erst spt eingeleitet. Siebenundvierzig Patienten hatten ihre Endgre erreicht, sie waren bei Therapiebeginn 11,511,8 Jahre alt. Patienten mit der Kombinationsbehandlung profitierten mehr von der Therapie, ihr Gewinn betrug 7,9 cm. Im Unterschied zur amerikanischen Studie [25] waren diese Patienten deutlich lter, die GHDosis war niedriger, daher ist auch der Gewinn etwas geringer. Der Einfluss des Alters bei Therapiebeginn wird auch deutlich bei den Ergebnissen von 3 Patientengruppen einer weiteren groen amerikanischen Untersuchung ([23], Tabelle 3; Abb. 3, 4). Diese Studien zeigen, dass durch eine Behandlung mit GH in mittelhohen Dosen (s. oben und Tabelle) allein oder in Kombination mit niedrig dosiertem Oxandrolon (0,05 mg/kg pro Tag) eine Verbesserung der Endgre von Patienten mit UTS um 810 cm mglich ist, wenn frh genug mit der Therapie begonnen werden kann.
> Mit mittelhohen GH-Dosen ist bei

werden soll, wenn sie nicht spontan auftritt. Man wei, dass auch niedrige strogendosen das Knochenalter akzellerieren und damit die Endgre verschlechtern knnen. Man hatte daher empfohlen, die Puberttsinduktion zu verschieben. Inzwischen werden die Patienten sehr viel frher erkannt und auch frher behandelt. Sie haben dann im Puberttsalter schon einen Groteil des Aufholwachstums hinter sich und ihr Lngendefizit schon erheblich reduziert, sodass zeitgerecht mit einer niedrigen Sexualsteroidsubstitution begonnen werden kann [23, 30].
> Bei frhem Therapiebeginn

kann die Pubertt altersgem induziert werden

Die Behandlung mit GH allein oder in Kombination mit niedrigen Dosen Oxandrolon ist relativ sicher. Es kommt zu keiner persistierenden Strung der KHVerwertung. Die Insulinsekretion wird jedoch dosisabhngig gesteigert als Folge einer Insulinresistenz. Nach Beendigung einer mehrjhrigen Therapie fielen die Insulinspiegel wieder in den altersgemen Normbereich ab. Sehr selten, besonders bei Vorliegen bestimmter Risikofaktoren, kann es zu einem Diabetes mellitus Typ 2 kommen. Die Behandlung mit GH hatte eher gnstige Auswirkungen auf die Lipidwerte, in Kombination mit niedrigen Dosen von Oxandrolon kam es zu keiner Verschlechterung. Eine mehrjhrige Behandlung mit GH vernderte die kardiale Anatomie nicht und hatte keinen Einfluss auf den Blutdruck. Eine Virilisierung wurde unter niedrigen Oxandrolon-Dosen nicht gesehen. Sehr selten kann whrend der Behandlung mit GH ein Pseudotumor cerebri auftreten. Das Risiko eines Melanoms bei UTS-Patienten wird durch eine GHTherapie nicht erhht. Sehr hohe Dosen von GH (s. unten) frderten das Wachstum teilweise disproportioniert, die Fulnge nahm strker als die Krpergre zu. Diese Effekte fhrten bei einem Teil der Patienten zu dem Entschluss, die Therapie zu beenden. Im Gegensatz zur Behandlung mit mittelhohen GH-Dosen (0,310,37 mg/kg/Woche=2833 IU/qm/ Woche) gibt es noch wenig Erfahrungen mit den sehr hohen Dosen (bis 0,63 mg/

frhem Beginn eine Verbesserung der Endgre um 810 cm mglich

Krzlich wurden Ergebnisse mit sehr hohen GH-Dosen (bis zu 0,63 mg/kg/Woche=57 IU/qm/Woche) verffentlicht [30]. Sechzig Patienten hatten ihre Endgre erreicht, sie waren bei Therapiebeginn sehr jung, 6,56,9 Jahre alt, die Pubertt konnte daher schon mit 12,7 Jahren induziert werden. Die Ergebnisse waren deutlich besser, es wurde ein Gewinn von bis zu knapp 17 cm erreicht ( Tabelle 3). Allerdings waren die Patienten auch entscheidend jnger, die Dosen waren sehr hoch, ebenso die Kosten. Erfahrungen mit Nebenwirkungen gibt es vor allem aber fr die mittleren Dosen. Der Therapieerfolg hngt von verschiedenen Faktoren ab: die Zielgre auf Grund der Elterngre, das Alter der Patienten (je jnger, umso besser), die Dauer der Therapie und die GH-Dosis. Inzwischen ist ein mathematisches Prdiktionsmodell fr das Wachstum unter GH-Therapie bei UTS entwickelt worden [19, 21, 26, 27]. Es war lange umstritten, wann die Pubertt bei Mdchen mit UTS induziert

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Tabelle 1

Tabelle 2

Klinische Befunde bei UTS

Befund Kleinwuchs Dysproportionierte Statur Hypogonadismus Weiter Mamillenabstand Inverser Haarstrich Schildthorax Otitis media rez. Mikrognathie Ohrmuscheldysplasie Cubitus valgus Mikrognathie Tiefer Haaransatz Kurzer Hals KH-Intoleranz Kurze Metakarpalia Hoher Gaumen Nierenfehlbildungen Thyreoiditis Pigmentnvi Pterygium colli Herz-, Kreislaufprobleme deme Hand, Fu peripartal [3, 5, 8, 19] Prozent 98100 9097 9095 84 83 7685 68100 60 56 4750 4560 4280 4064 40 3750 3671 3566 3050 2572 2567 2355 2276

Sexualhormon-Substitution bei UTS

Hormon 1. Jahr Monat 05 stradiolvalerat Monat 05 stradiolvalerat 2. Jahr stradiolvalerat Chlormadinonacetat 3. Jahr stradiolvalerat Chlormadinonacetat Danach Konjugierte strogene Medrogestone oder stradiolvalerat Norgestrol Prparate stradiolvalerat Chlormadinonacetat Konjugierte strogene+Medrogestone stradiolvalerat+Norgestrol z. B. Progynova-Tropfen (1 Tropfen=0,1 mg) z. B. Gestafortin-Tabl. (1 Tabl.=2 mg) Presomen comp. Tabl. mit 0,6 und 1,25 mg Cyclo-Progynova 2,0 mg 0,5 mg 1,25 mg 5,0 mg 1,5 mg 2,0 mg Tag 125 Tag 1425 1,0 mg 2,0 mg Tag 125 Tag 1425 0,5 mg 0,2 mg Dosis pro Tag

kg/Woche=57 IU/qm/Woche) [8, 21, 27, 28, 30]. Eine wachstumsfrdernde Behandlung sollte mglichst frh beginnen, und zwar, wenn die Krpergre unter die 3. Perzentile fllt. Die meisten Erfahrungen gibt es mit mittelhohen GH-Dosen (0,310,37 mg/kg/Woche=2833 IU/ qm/Woche). Falls die Patienten bereits in jungen Jahren behandelt werden knnen, werden auch mit diesen Dosen sehr gute Ergebnisse erreicht ( Abb. 5). Bei unzureichendem Erfolg kann ab einem Knochenalter von 9 Jahren (vorher wird eine Akzelleration des Skelettalters befrchtet) [27, 28] Oxandrolon in niedriger Dosierung (0,05 mg/kg tglich) dazugegeben werden. Bei frhem Beginn der GHTherapie kann die Pubertt mit niedrigen strogendosen in etwa altersgem induziert werden [8, 19, 21, 27, 28, 30].

Psychomentale Entwicklung
Bei UTS-Patienten mit einem Ringchromosom kann die Intelligenz vermindert sein, sonst haben aber diese Patienten eine ganz normale Intelligenz, ein hoher Prozentsatz studiert, bevorzugt werden Berufe in der Kinder- und Gesundheitsfrsorge gewhlt, sie sind oft fr ihre Ttigkeit berqualifiziert. Aber es gibt eine Diskrepanz zwischen dem Verbal- und Handlungs-IQ. Es knnen Teilleistungsschwchen bei nichtverbalen Fhigkeiten vorliegen, bei der Fhigkeit, sich rumlich zu orientieren, bei der Koordination von Handlungsablufen, bei der visuellen Wahrnehmungsfhigkeit und beim Rechnen. Patienten mit UTS knnen emotional unreif und vermehrt ngstlich sein und knnen Schwierigkeiten im Aufbau von Bezie-

hungen mit Gleichaltrigen haben, spter als andere ziehen sie von zu Hause aus. Es knnen Aufmerksamkeitsdefizite vorliegen. Sie haben hufig ein negatives Krperbild. Typische Persnlichkeitsmerkmale sind ferner eine hohe Stresstoleranz, Neigung zu Overcompliance, eine strkere Abhngigkeit, eine begrenzte emotionale Kompetenz und ein geringes Selbstwertgefhl. MR-Untersuchungen des ZNS ergaben bei UTS Hinweise auf Entwicklungsstrungen in der grauen Substanz in bestimmten Hirnregionen. In der Positronenemissionstomographie (PET) fand man einen Hypometabolismus im Parietal- und Okzipitallappen [3, 5, 8, 16, 21, 26].

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Tabelle 3

UTS: Verbesserte Endgre nach Therapie mit GH

Autoren Mittlere GH-Dosen Heinrichs 1995 Haeusler et al. 1996 Nilsson 1996 Rosenfeld 1998 [25] Ranke (KIGS) 1999a Schweizer 2000 Reiter (2001) [23] 31 20 16 17 43 979 33 86 86 86 7 15 25 17 14 19 20 21 12,2 11,8 12,1 9,1 9,9 13,1 11,8 8,2 11,0 12,6 11,5 11,7 11,8 11,0 10,2 6,5 6,9 6,5 0,33 0,130,2 0,23 0,37 0,37 0,25 0,25 0,33 0,33 0,33 0,20,31 0,20,31 0,20,31 0,3 0,230,7 0,3 0,30,47 0,30,63 + (+)b + + + 144,9 143,7 145,7 142,0 141,8 145,8a 147,4 140,7 143,7 144,6 148,1 147,2 146,4 143,1 144,6 145,7 147,2 146,7 151,3 152,9 154,2 150,4 152,1 148,0a 152,2 148,8 150,7 150,1 151,7 155,1 152,8 148,3 155,3 157,6 162,9 163,6 6,45 9,3 8,5 8,4 10,3 5,8a 4,8 8,1 7,1 5,6 3,6 7,9 6,4 5,2 10,6 11,9 15,7 16,9 n CA (J) GH [mg/kg/Woche] +OX PAH [cm] FH [cm] Gewinn [cm]

Stahnke 2002 [28]

Hohe GH-Dosen Carel 1998 V. Pareren 2003 [30]

CA chronologisches Alter; OX Oxandrolon; PAH projizierte Endgre; FH Endgre; J Jahre; a Medianwerte; eine Untergruppe erhielt OX; b OX nur eine Zeit lang (Falls keine Literaturstelle angegeben, s. bei [27])

Zeitpunkt der Diagnose

Die Diagnose UTS wird oft erst sehr spt gestellt, nur knapp 1/3 der Patienten wird im Neugeborenen- und Kleinkindalter erkannt, 10% erst im Erwachsenenalter [5, 8, 16]. Da die typischen Dysmorphiezeichen fehlen oder nur sehr diskret ausgebildet sein knnen, ist die Diagnose klinisch oft nicht sicher zu stellen. Werden die Patienten aber erst spt diagnostiziert, kann es fr manche Therapie schon zu spt sein (z. B. fr die GH-Behandlung). Daher wird empfohlen, bei jedem Mdchen mit einem tiologisch unklaren Kleinwuchs ein UTS durch eine Chromosomenanalyse auszuschlieen [26].

und des Endometriums treten nicht hufiger auf, zur Substitution sollten immer strogene zusammen mit Gestagenen verwandt werden. Ob das Risiko fr Kolonkarzinome erhht ist, ist umstritten. Die Mortalitt ist bei Patienten mit UTS um das 3fache erhht, die Lebenserwartung ist um etwa 13 Jahre verkrzt, besonders bei einem 45,X-Karyotyp. In etwa 50% war die Todesursache eine HerzKreislauf-Erkrankung [5, 21].

Noonan-Syndrom (NS)
Vor mehr als 100 Jahren wurde ein mnnlicher Patient mit den Dysmorphiezeichen eines UTS beschrieben. Seitdem folgten viele weitere Fallberichte. Man sprach von einem male Turner Syndrom bei Jungen und vom Turner Phnotyp bei Mdchen, wenn keine chromosomale Strung vorlag. Jacqueline Noonan berichtete 1968 von 9 Patienten (6 Jungen, 3 Mdchen) mit einem Phnotyp wie bei UTS und einem Herzfehler [13]. Seitdem

wird der Begriff Noonan-Syndrom gebraucht [1, 13, 19, 20]. Patienten mit Noonan-Syndrom haben typischerweise Dysmorphien im Gesichts- und Hals- und Thoraxbereich, einen Kleinwuchs, Herzfehler, eine Gerinnungsstrung, hufig eine mige geistige Retardierung und bei Jungen einen Kryptorchismus. Die Geschlechtschromosomen sind normal. Das Syndrom tritt bei beiden Geschlechtern auf. Die Inzidenz liegt bei 1:10002500 Lebendgeburten.

Genetik
Bei 3075% liegt eine Familiaritt mit autosomal dominantem Erbgang vor, die Expression ist sehr variabel. Bei einigen Patienten wird auch eine autosomal rezessive Vererbung vermutet [1, 4, 7, 9, 12, 13, 15, 17, 24, 29]. Der Karyotyp ist normal. Krzlich wurde auf Chromosom 12q24 eine Missense-Mutation in PTPN11 gefunden. PTPN11 kodiert die zytosolische

Malignome, Mortalitt
Abgesehen von dem Risiko eines Gonadoblastoms bei Patienten mit chromosomalem Y-Material haben UTS-Patienten kein generell erhhtes Malignomrisiko. Karzinome der Brust, der Ovarien

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Abb. 6 NS: Wachstumsgeschwindigkeit unter GH-Therapie

Abb. 5 Wachstumskurve einer Patientin mit UTS, Therapiebeginn mit knapp 5 Jahren, mittelhohe GH-Dosen+Oxandrolon

Abb. 7 NS: Verringerung des Lngendefizits durch GH-Therapie

Protein-Tyrosin-Phosphatase SHP-2, die ubiquitr exprimiert wird und eine groe Bedeutung fr die Entwicklung hat. Es handelt sich um eine gain-of-function-Mutation. Diese Mutation ist urschlich fr 50% der NSFlle verantwortlich [29]. Bei den anderen Patienten muss die Diagnose vorerst nur klinisch erfolgen, dabei kann ein Scoring-System hilfreich sein (s. bei [27]). Eine Mutation im SHOXGen wurde bei NS nicht gefunden [8].

rygium ist oft vorhanden, der Thorax ist flach, oft liegen ein Schildthorax mit Trichterbrust und ein Cubitus valgus vor. Im Bereich des Skeletts findet man eine Kyphose, Skoliose und Wirbelkrperfehlbildungen [1, 12].

Herz, Kreislauf
Sehr viele Patienten mit NS haben einen Herzfehler, der Prozentsatz lag bisher bei etwa 50%, seit echokardiographische Untersuchungen mglich sind, liegt die Prvalenz bei knapp 87%, darunter eine Pulmonalstenose bei 3962%, ein atrioventrikulrer Kanal bei 15%, eine hypertrophe Kardiomyopathie bei 1020%, eine Aortenisthmusstenose bei 9%, ein Vorhofseptumdefekt bei 810% [1, 4, 7, 9, 10, 12, 13].

Phnotyp
Das klinsche Bild ( Tabelle 4) ist sehr variabel, es ndert sich mit dem Alter [1]. Typisch ist das Gesicht mit Hypertelorismus, Ptosis, Epikanthus, antimongoloider Lidspalte, Strabismus, Nystagmus, tiefem Haaransatz, hohem Gaumen, Mikrognathie, breiter Nasenwurzel, die Gesichtszge erscheinen grob, im Kindesalter nimmt das Gesicht oft eine dreieckige Form an. Der Hals ist kurz, ein Pte-

Wachstum
Charakteristisch fr ein NS ist die Wachstumsstrung. Bei Geburt sind die Patien-

ten normal gro und schwer. Danach wachsen sie bis etwa zum 12. Lebensjahr (Jungen) bzw. 10. Jahr (Mdchen) entlang der 3er-Perzentile. Dann fllt die Krpergre infolge einer verzgerten Pubertt deutlich unter die 3er-Perzentile, der puberale Wachstumsspurt ist vermindert. Die Wachstumsgeschwindigkeit liegt zwischen der 10er- und 25er-Perzentile. Die mittlere Endgre betrgt bei Mnnern 161,0162,5 cm und bei Frauen 150,5 152,7 cm. Perzentilkurven fr das Wachstum bei NS liegen inzwischen vor. Das Knochenalter ist ab dem 5. Lebensjahr um 2 Jahre verzgert, ebenso der Epiphysenschluss. Das Gewicht ist, bezogen auf die Gre, normal. Bei 57% der Jungen ist der Kopfumfang vermindert [1, 4, 12, 19, 20, 24]. Ein GH-Mangel oder eine GHInsensitivitt spielen bei dem NS urschlich keine Rolle [4, 7, 9, 15, 17, 20, 24, 27].
> Eine GH-Behandlung verbessert

bei NS das Wachstum

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Leitthema: Growuchs/Kleinwuchs
Tabelle 4 Tabelle 5

Klinische Befunde bei Noonan-Syndrom [1, 10, 12, 19]

Befund Kryptorchismus Befunde im Bereich Augen Kleinwuchs Abnormer Thorax, Trichterbrust Herzfehler Cubitus valgus Abnorme Ohren Kurzer Hals, Pterygium colli Hoher Gaumen Tiefer Haaransatz Abnormes Skelett Hautbefunde, Nvi Nierenfehlbildungen Geistige Retardierung Gerinnungsstrung Prozent 6072 5895 5383 5370 5087 4767 4490 4094 3451 3261 28 2532 25 2444 20

hnlichkeiten und Unterschiede bei UTS und NS

UTS Geschlechtschromosomen Betroffenes Geschlecht Lnge, Gewicht bei Geburt Gewicht fr Lnge Befunde in Prozent Kleinwuchs Hypogonadismus Kryptorchismus Abnormer Thorax Abnorme Ohren Cubitus valgus Tiefer Haaransatz KH-Intoleranz Hoher Gaumen Herz-, Kreislaufprobleme Bik. Aortenklappe Pulmonalstenose Aortenisthmusstenose 98100 9095 7685 56 4750 4280 40 3671 2355 917.5 712.5 3566 2567 2572 11 5383 6072 5370 4490 4767 3261 3451 5087 3962 9 25 4094 2532 2444 20 Pathologisch Mdchen Reduziert Erhht NS Normal Mdchen, Jungen Normal Normal

hnlich wie beim UTS versuchte man auch beim NS, mit einer GH-Therapie das Wachstum zu verbessern [27]. Meist wurden nur kleine Gruppen von Patienten behandelt, es gab keine Daten zu Endgren, die GH-Dosen waren sehr unterschiedlich (bersicht bei [4]). In einer groen amerikanischen Studie erhielten 150 Patienten GH 0,31 mg/kg/ Woche (=28 IU/qm/Woche), sie waren bei Beginn 10,6 Jahre alt ( Abb. 6). Unter der Behandlung reduzierte sich das Lngendefizit (angegeben in SDS=Standardabweichungen von dem altersentsprechenden Normwert) von 3,3 auf 2,1 SD (Standardabweichungen) nach 4 Jahren ( Abb. 7). Sechs Patienten erreichten ihre Endgre, bei 3 Patienten lag sie ber der bei Therapiebeginn errechneten Wachstumsprognose ohne Therapie [24]. hnlich sind die 3-JahresErgebnisse einer englischen Therapiestudie ( Abb. 6, 7) mit 23 NS-Patienten, sie waren bei Therapiebeginn 9,3 Jahre alt, die GH-Dosis betrug 0,31 mg/kg/Woche (=28 U/qm/Woche) [9]. Achtzehn Patienten aus einer Anwendungsbeobachtung von 143 NS-Patienten unter GH-Therapie (0,21 mg/kg/Woche=19 U/qm/Woche) hatten fast ihre Endgre erreicht, sie waren bei Therapiebeginn mit 14,1 Jah-

Nierenfehlbildungen Kurzer Hals, Pterygium Abnorme Haut, Nvi Geistige Retardierung Gerinnungsstrung Literatur: s. Tabellen 1 und 4

ren schon alt, die GH-Dosis war niedrig (s. oben). Nach 4,7 Jahren GH-Therapie war ihr Lngendefizit von 3,7 SD auf 2,1 SD abgefallen, sie hatten ihre Krpergre um durchschnittlich 1,5 SD (etwa 9 cm) verbessert [17]. In diesen Studien war der Wachstumserfolg unter GH bei Patienten mit NS grer als bei Patienten mit UTS [17, 24]. In keiner Studie kam es zu ernsten Nebenwirkungen unter der GH-Therapie. Mit Ausnahme von einer Studie [14] wurde die Skelettentwicklung nicht beschleunigt. Fr Patienten mit einer hypertrophen Kardiomyopathie knnte eine Behandlung mit GH ein Risiko darstellen, da GH die Herzmuskelmasse verstrken kann. Allerdings wurde bisher kein negativer Einfluss einer GH-Therapie auf die kardiale Anatomie bei NS beobachtet [4, 7, 9, 17, 24].

> Es ist noch unklar, ob eine

GH-Therapie die Endgre bei NS verbessern kann

Bei vielen Patienten mit NS kann durch eine Therapie mit GH das Wachstum verbessert werden.Aber Daten ber erreichte Endgren liegen noch nicht ausreichend vor. Daher kann noch nicht entschieden werden, ob eine solche Behandlung sinnvoll ist. Als Indikation fr eine GH-Therapie ist das NS bisher nicht zugelassen. Ob eine GH-Therapie berhaupt fr NS-Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie in Frage kme, ist umstritten [4, 7, 9, 17, 27].

Gonaden
Die Pubertt verluft hufig bei NS verzgert, bei Jungen liegt oft ein Kryptorchismus vor ( Tabelle 4) [1, 4, 9].

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Psychomentale Entwicklung
In 2026% sind bei NS die motorische und die Sprachentwicklung verzgert, eine Lernbehinderung mit Wahrnehmungsstrung kann vorliegen, bei 15% gibt es eine Diskrepanz zwischen dem Verbal- und Handlungs-IQ, eine Artikulationsstrung wurde bei 72% beobachtet. Oft gibt es Probleme mit Organisation, Gedchtnis und Aufmerksamkeit. Der IQ liegt zwischen 53 und 127 mit einem Medianwert von 86102, eine mige geistige Behinderung wurde bei 35% nachgewiesen. Neurologische Strungen wie Anflle, Koordinationsstrung, Spastik hatten 82% der Patienten, bei 71% war das EEG auffllig [1, 12, 13].

suchungen mit Hrprfung werden durchgefhrt. Bei einem Pterygium kann eine plastische Korrektur ntig sein (Vorsicht: Neigung zu Keloidbildung). Es ist noch nicht gesichert, ob eine GH-Behandlung bei NS die Endgre verbessert. Im Vordergrund stehen bei einem NS die kardiologischen Kontrollen. In frhen Schuljahren erfolgen psychomentale Entwicklungstests mit Hr- und Sehprfung. Ein Teil der Patienten mit NS hat eine Gerinnungsstrung.

Korrespondierender Autor
Prof. Dr. N. Stahnke Zentrum fr Kinder- und Jugendmedizin, Universittsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistrae 52, 20246 Hamburg E-Mail: stahnke@uke.uni-hamburg.de Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.

Gerinnung
Bei 20% der Patienten wurde eine Gerinnungsstrung mit Faktor-XI-Mangel, von-Willebrand-Syndrom, Thrombozytopathie gesehen, auerdem eine maligne Hyperthermie [1, 12]. Patienten mit Noonan-Syndrom hneln Patienten mit UTS phnotypisch, aber es gibt auch deutliche Unterschiede, z. B. in der Hufigkeit der Dysmorphiezeichen und des Organbefalls ( Tabelle 5). Bei NS sind die Geschlechtschromosomen normal, Jungen und Mdchen knnen betroffen sein. Es sind ganz verschiedene Krankheitsbilder.

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Fazit fr die Praxis

Bei jedem kleinwchsigen Mdchen mit tiologisch unklarem Kleinwuchs sollte ein UTS ausgeschlossen werden. Die GH-Therapie wird mglichst frh begonnen, wenn die Gre unter die 3er-Perzentile fllt. Dann kann die Pubertt zeitgerecht induziert werden. Bei einem Teil kommt es spontan zu einer Puberttsentwicklung. Ab dem 10. Lebensjahr wird bei UTS regelmig die Schilddrsenfunktion berwacht. Man achtet auf Skelettdeformitten und eine gestrte Kohlenhydrattoleranz. Bei chromosomalem Y-Material werden die Gonaden operativ entfernt. Eine Sonographie von Nieren und Harnwegen, eine kardiologische Untersuchung einschlielich Echokardiogramm (erneut in der Adoleszenz), regelmige Blutdruckkontrollen sowie ohrenrztliche Unter-

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