Pharmakologie II – 6.

Semester

Von Christoph Zacher

Themen:
1. Analgetika
2. Antikoagulantien
3. Opiate
4. Klassische Zytostatika
5. Zielgerichtete Tumorbeeinflussung
6. Immunsystem
7. Schilddrüse
8. Lokalanästhetika
9. Narkotika
10. Muskelrelaxantien
11. Benzodiazepine
12. Neuroleptika
13. Antidepressiva 1 – Morbus Parkinson
14. Antidepressiva 2 – Allgemeine
15. Antidiabetika 1 – Insuline
16. Antidiabetika 2 – Orale Antidiabetika
17. Sexualhormone
18. Magen-Darm 1 – Ulcus Ventriculi & Duodeni
19. Magen-Darm 2 – Durchfall/ Übelkeit/ Erbrechen
20. Antiasthmatika
21. Toxikologie

Anmerkung:

1) Die Inhalte sind alle von den Vorlesungen des Faches Pharmakologie, Universität Duisburg/ Essen Sommersemester 2020.

2) Einige Themen sind seit dem SS20 nach der Neuen IMPP Liste, da einige Vorlesung noch nach altem Schema sind und auch so in der Klausur
gefragt sind, sind nicht alle Mindmaps nach der neuen Liste.

3) Ich übernehme keine Verantwortung für den Inhalt oder sich verändernde Informationen

© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen

 Anwendung: UAWs:
- Schmerzen, Fieber - Blutungsneigung
- Rheuma - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blutungen
- Thrombozytenaggregationshemmung - Magen- & Darmulzera
- Thrombose-, Embolie-, - Haut-Ekzeme, Erytheme, Urtikaria, Photosensibilität
Wirkungsmechanismus: Herzinfarkt- & Schlaganfallprophylaxe - „Aspirin-Asthma“, Bronchospasmus
Irreversible COX-1 & > COX-2 Hemmung - Tinnitus, Hörstörungen
>> NUR ASS hemmt COX irreversibel!!!(Acetylierung) - Harnsäureretention. In hoher Konz. urikosurischer Effekt
- Na+-Retention, Ödeme, Hypertonie, Nierenschäden
- Kinder bis 12 Jahre (Reye-Syndrom)
Irreversible Cyclooxygenase-Inhibitoren Acetylsalicylsäure - Wehenhemmung
- Vorzeitiger Schluss des Ductus arteriosus Botalli!!!

Kontraindikation: Erhöht Leukotrien-Synthese

- 3. Trimenon der SS
- Kinder (Reye-Syndrom) Dosierung:
- Thromboseprophylaxe: 50-100-320 mg
- Analgesie/Antipyrese: 0,5-1 g
Analgetika 1/2 - Antiphlogistische Wirkung: 5-8 g/d
Nicht-selektive Cyclooxygenase-Inhibitoren
(COX-Inhibitoren)
Eicosanoidsystem
Anwendung: UAWs:
Analgetisch Diclofenac - Chronische Arthritis - Magen- und Darmulzera
Saure - Arthrose - Kopfschmerz!
Antipyretisch NSAR
Antiphlogistisch
UAWs: (NSAR mit geringstem GI-UAW Risiko!)
Anwendung: - Magen- und Darmulzera
Ibuprofen - Akute Schmerzen - Verdrängt ASS von ihrer Bindungsstelle in der COX!
(keine gleichzeitige Einnahme!)

Naproxen

Cyclooxygenase-2-Inhibitoren
(COX-2-Inhibitoren)
Kontraindikation:
- koronarer Herzerkrankung
- zerebrovaskulären Erkrankung
Anwendung:
- Herzinsuffizienz (NYHA II-IV)
- Osteoarthrose
- chronische Polyarthritis
Nutzen-Risiko-Abwägung bei:
- Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse
(z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen)
- peripheren Verschlusskrankheit
Etoricoxib
Celecoxib Cave: Bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Parecoxib
nur in Kombination mit ASS!

Selektivität, da "nur in COX-2 hineinpasst". Durch Selektivität weniger UAWs
- Keine Thrombozytenaggregationshemmung
- Nicht geeignet zur Behandlung von akut auftretender Schmerzen
UAWs: Interaktion:
- Dyspepsie, Oberbauchbeschwerden, Knöchelödeme - Verringert antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern
- Infektion (oberen Atemwege) - Verringert diuretische Wirkung von Furosemid & Thiaziddiuretika
- Thrombo-embolische Komplikationen!
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 Anwendung:
- Mäßige Schmerzen Wirkungsmechanismus: "nicht bekannt" ???
- Fieber Keine antiphlogistische Wirkung!

Paracetamol UAWs:
Vergiftungen - Lebertoxizität durch N-Acetyl-Para-Benzochinonimin
(entsteht bei Phase-1 Reaktion) (CYP2E1-Polymorphismus)
Bei > 8-10 g (Erwachsene) bzw. > 3 g (Kleinkinder): Leberversagen!
> Vergiftungszeichen: Brechreiz, Erbrechen, abdom. Schmerzen, Appetitlosigkeit
P-Aminophenole
-> Therapie:
N-Acetylcystein oder Methionin (i.v. hochdosiert)

Analgetika 2/2

Weitere Systeme: Nicht Saure

Unbekannt NSAR
Anwendung:
Analgetisch
- akute starke Schmerzen
Antipyretisch - Koliken (Spasmolyse) und Tumorschmerzen
- Fieber (das auf andere Maßnamen nicht anspricht)

Pyrazolone UAWs:
- Schock-Reaktion: Atemnot, Schwindel, Übelkeit,
Benommenheit,Tachykardie, Blutdruckabfall
- Agranulozytose (Häufigkeit: 1: 20.000-30.000, hohe Letalität)
- Blutdruckabfall möglich (lebensbedrohlichem) bei i.v. Gabe

Metamizol
Wirkungsmechanismus:
- Hemmung der Prostaglandinsynthese im Rückenmark (Hinterhorn)?
- Starke spasmolytische Wirkung
!Kaum antiphlogistische Wirkung!

Pharmakokinetik:
- Prodrug
- Gelegentlich entsteht Rubazonsäure (färbt Urin rot!)
- Interaktion mit ASS (auch Ibuprofen, Naproxen)

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 Parenterale Antikoagulanzien

- Inhibiert: Xa & IIa (Thrombin) UAWs:

- Therapieüberwachung: aPTT - Blutungen
- HIT I/ HIT II
- Osteoporose
- Transaminaseanstieg
Heparin
Unfraktionierte Heparine (UFHs)
- Negativ geladen
- Bindet an AT III
- Keine Resorption nach Oraler Gabe + kurze HWZ -> gut steuerbar - Hemmt indirekt Xa & IIa
- Nicht plazentagängig + Antagonisierbar: Protamin
- Kein Übergang in Muttermilch

Indikation: Inhibiert: Xa > IIa

Tiefvenenthrombose
Niedermolekulare Heparine (NMHs) Enoxaparin
Lungenenbolie = fraktioniertes Heparin (!Kein Antidot!) + bessere BF
Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulären VHF
+ günstigeres NW-Profil

Heparinoide Fondaparinux - Inhibiert: Xa

- Inhibiert: IIa
System:
Blutgerinnung UAWs:
1/2 Argatroban
- Blutungen (Kein Antidot)
Hirudine Bivalirudin - Allerg. Reaktionen

Indikation:
- HIT2-Patienten
- AT III-Mangel

Heparin-Neutralisatoren Protamin

Dabigatran KI: Niereninsuff

Thrombin-Inhibitoren → Elimimination renal

Orale Antikoagulanzien Vorteile DOAK: DOAK nicht zugelassen:

(NOAK/ DOAK) - Antikoag. nach künstlichen Herzkappenersatz
- Rascher wirkbeginn
- Keine WW mit Nahrung - Bei valvulären Vorhofflimmern
Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban - Weniger Zerebrale Blutungen - Bei mechanischen Herzunterstützungssystemen

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 Warfain gelangt nicht in die Muttermilch

Vitamin-K-Antagonisten
Phenprocoumon muttermilchgängig

Hemmung Vit. K abhängiger

Gerinnunsgfaktoren ( X, IX, VII, II) - Cumarin-Derivate (sind Plazentagängig!)
UAWs: - Hohe Plasma-Eiweisbindung → Interaktionen
Blutungen
Bridging“: Rasche Antikoagulation mit Heparin Cumarinnekrosen
bis gewünschte Cumarinwirkung erreicht! Reversibler Haarausfall
Allergische Reaktionen

Indikation:
Tiefvenenthrombose
Lungenenbolie
Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulären VHF Indikation:
PTCA
komplette Thombozytenaggregationshemmung Instab. Angina Pectoris
„Stärkste bekannte Tromb. fkt. Hemmung“ Abciximab
Monok. AK
System: HWZ: 10-15 min
Blutgerinnung GPIIb-IIIa-Inhibitoren
2/2
Indikation:
Akutes Koronarsyndrom
KI: Eptifibatide
Erhöhte Blutungsgefahr Tirofiban
Schwere Niereninsuffizienz (Eptifibatid) Syn. Moleküle
HWZ: 2,5h

Clopidogrel, Prasugrel
P2Y12-ADP-RezeptorAntagonisten
Ticagrelor
- Produg
- Irreversible Hemmung ADP-Rez.
- Kein Produg
- Reversible Hemmung ADP-Rez.

Neutralisatoren von Faktor-Thrombin-Inhibitoren Idarucizumab

Neutralisatoren von Faktor-Xa Inhibitoren Andexanet

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 Parenterale Antikoagulanzien

- Inhibiert: Xa & IIa (Thrombin) UAWs:

- Therapieüberwachung: aPTT - Blutungen
- HIT I/ HIT II
- Osteoporose
- Transaminaseanstieg
Heparin
Unfraktionierte Heparine (UFHs)
- Negativ geladen
- Bindet an AT III
- Keine Resorption nach Oraler Gabe + kurze HWZ -> gut steuerbar
- Nicht plazentagängig + Antagonisierbar: Protamin
- Kein Übergang in Muttermilch

Indikation: Inhibiert: Xa > IIa

Tiefvenenthrombose
Niedermolekulare Heparine (NMHs) Enoxaparin
Lungenenbolie = fraktioniertes Heparin + bessere BF
Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulären VHF
+ günstigeres NW-Profil

Heparinoide Fondaparinux - Inhibiert: Xa

- Inhibiert: IIa
System:
Blutgerinnung UAWs:
1/2 Argatroban
- Blutungen (Kein Antidot)
Hirudine Bivalirudin - Allerg. Reaktionen

Indikation:
- HIT2-Patienten
- AT III-Mangel

Heparin-Neutralisatoren Protamin

Dabigatran KI: Niereninsuff

Thrombin-Inhibitoren → Elimimination renal

Orale Antikoagulanzien Vorteile DOAK: DOAK nicht zugelassen:

(NOAK/ DOAK) - Antikoag. nach künstlichen Herzkappenersatz
- Rascher wirkbeginn
- Keine WW mit Nahrung - Bei valvulären Vorhofflimmern
Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban - Weniger Zerebrale Blutungen - Bei mechanischen Herzunterstützungssystemen
 Warfain gelangt nicht in die Muttermilch

Vitamin-K-Antagonisten
Phenprocoumon muttermilchgängig

Hemmung Vit. K abhängiger

Gerinnunsgfaktoren ( X, IX, VII, II) - Cumarin-Derivate (sind Plazentagängig!)
UAWs: - Hohe Plasma-Eiweisbindung → Interaktionen
Blutungen
Bridging“: Rasche Antikoagulation mit Heparin Cumarinnekrosen
bis gewünschte Cumarinwirkung erreicht! Reversibler Haarausfall
Allergische Reaktionen

Indikation:
Tiefvenenthrombose
Lungenenbolie
Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulären VHF Indikation:
PTCA
komplette Thombozytenaggregationshemmung Instab. Angina Pectoris
„Stärkste bekannte Tromb. fkt. Hemmung“ Abciximab
Monok. AK
System: HWZ: 10-15 min
Blutgerinnung GPIIb-IIIa-Inhibitoren
2/2
Indikation:
Akutes Koronarsyndrom
KI: Eptifibatide
Erhöhte Blutungsgefahr Tirofiban
Schwere Niereninsuffizienz (Eptifibatid) Syn. Moleküle
HWZ: 2,5h

Clopidogrel, Prasugrel
P2Y12-ADP-RezeptorAntagonisten
Ticagrelor
- Produg
- Irreversible Hemmung ADP-Rez.
- Kein Produg
- Reversible Hemmung ADP-Rez.

Neutralisatoren von Faktor-Thrombin-Inhibitoren Idarucizumab

Neutralisatoren von Faktor-Xa Inhibitoren Andexanet

 Indikationen UAW:
Zentrale Wirkungen von MOR-Agonisten: - Tumorschmerz - Abhängigkeit Intoxikation:
- Euphorie - Operationen - Beeinträchtigung Vigilanz - Miosis
- Anxiolyse - Verletzungen - Atemdepression - Atemdepression
- Sedierung/ Hypnose - Akuter Myokardinfarkt - Obstipation - Koma
- Hypothermie - Akutes Lungenödem - Emesis
- Hustenrefelx - Arthose - Miosis
- Pro- / Antiemetisch - Diarrhoe (Loperamid)
Früheffekt: Stimmulation der Chemorezeptor-Triggerzone
Späteffekt: Dämpfung des medullären Brechzentrumms
- Bradykardie
- Blutdruck ↓ Wirkstoff – Analgetische Wirkstärke
- Krämpfe
- Miosis Bei Diarrhoe
Loperamid - /
- Atemdrepression durch blut-Hirn-Schranke keine ZNS Wirkung

Lutsch
Dihydrocodein – 0,15 doch
mal
Periphere Wirkungen von MOR-Agonisten: oder
- Magenentleerung Morphin - 1 Massiere
- Spast. Obstipation Hoden
- Gallenfluss Oxycodon - 2 bis
- Harnverhalt Flüssigkeit
rauskommt
µ-Opioidrezeptor-Agonisten Methadon - 3
(MOR-Agonisten)
Hydromorphon - 8 Partialagonist
Kontraindikationen: Sehr hohe Affinität zu µ-Rez.
Gallen-, Nierenkolik Weniger UAWs (Atemdepression) durch Ceiling-Effekt
Analgetika II Buprenorphin - 30 Geringere maximal erreichbare Analgesie als Morphin
Peptiderge Systeme
Fentanyl - 100 Kontext-Sensitive-HWZ Als Pflaster Möglich ☺
→ je länger Infusion umso länger HWZ

Remifentanil - 200 Metabolisierung durch Esterasen → gut steuerbar

Weitere Systeme: µ-Opioidrezeptor-Agonisten und Antagonisten

Unbekannt Tilidin + Naloxon
(MOR-Agonisten und Antagonisten)

Naloxon Antidot Optiod Vergiftungen

HWZ 3-4h
µ-Opioidrezeptor-Antagonisten
(MOR-Antagonisten)
Unterstüzung Opioid-Entzug
Naltrexon HWZ 72-108h
Gleichzeitig auch 5HT-Wiederaufnahmehemmung (vgl. SSRI)
Tramadol Mit SSRI, MAO-I → Serotonin-Syndrom © Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen
 Platin-Derivate Carboplatin substanzspezifische Toxizitäten
• Hämatotoxizität: Alkylanzien, Antimetabolite, Anthrazykline
• Haarausfall: Anthrazykline, Taxane, Etoposid
• Polyneuropathie: Platin, Vinca-Alkaloide, Taxane
Folsäure-Analoga Methotrexat • Nephrotoxizität: Cisplatin
• Kardiotoxizität: Anthrazykline
• Zweitmalignome: Alkylanzien, Etoposid
Antimetaboliten: Folsäureantagonisten
Inhibition der Dihydrofolat-Reduktase
• Paravasate: Anthrazykline, Vinca-Alkaloide

Pyrimidin-Analoga 5-Fluorouracil
- Anthrazykline
Inhibition von Enzymen der DNA-Synthese - Kumulative Kardiotoxizität
- Gewebsnekrotisierend

Doxorubicin
DNA-Interkalatoren
Bleomycin
Tox: Lungenfibrose
Topoisomerase-I-Inhibitoren Irinotecan
Klassische (TOPO-I-Inhibitoren)
Zytostase
Topoisomerase-II-Inhibitoren Etoposid
(TOPO-II-Inhibitoren)

Cyclophosphamid
Alkylanzien
Temozolomid
Colchicin Wirkmechanismus
• „monofunktionell“: Methylierung DNA
• „bifunktionell“: Crosslinks!

Mikrotubuli-Inhibitoren Paclitaxel Taxane

→ Hemmt Abbau der Mikrotubuli (Mitosespindel!)

Spez. Toxizität:
Polyneuropathie
Vinblastin Gewebenekrose
Vincaalkaloide Intrathekal tödlich

6-Mercaptopurin
Purin-Analoga
Azathioprin
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 CDK-Inhibitoren Palbociclib

EGFR-Inhibitoren Trastuzumab HER2 - Mammakarzinom

HDAC-Inhibitoren Panobinostat

PARP-Inhibitoren Olaparib Hemmung DANN-Einzelstrang-Reparatur

Zielgerichtete
Tumorbeeinflussung
PD1-Inhibitoren Pembrolizumab

Proteasom-Inhibitoren Carfilzomib

Raf-V600E-Inhibitoren Vemurafenib Zielstruckzur: BRAF → Melanom, NSCLC

Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib Zielstrucktur: BCR-ABL → CML

Ubiquitinierungs Stimulatoren Lenalidomid Kolorektales karzinom, Ovarialkarzinom

VEGF-Inhibitoren Bevacizumab

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 CD20-Inhibitoren Rituximab Lymphome

CD25-Inhibitoren Basiliximab

CD3-Inhibitoren Muromonab

CD52-Inhibitoren Alemtuzumab

CD80/86-CD28- Abatacept
Interaktionsinhibitoren

Immunsystem IL-12/23-Inhibitoren Ustekinumab

IL-1R-Antagonisten Anakinra

IL-5-Inhibitoren Mepolizumab

IL-6-Inhibitoren Tocilizumab

Inosinmonophosphatdehydrogenase-Inhibitoren Mycophenolatmofetil

Integrin- α 4-Inhibitoren Natalizumab

Interferon- β
Interferone
Peginterferon α -2a

mTOR-Inhibitoren Everolimus
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 Indikationen:
- Hyperthyreose UAWs:
- Morbus Basedow - Agranulozytose
Thyreoperoxidase-Inhibitoren - Leukopenien
Thiamazol - Allergische Reaktionen
(TPO-Inhibitoren)
- Hypothyreose (Struma)
- Plazentagängig - Hypotonie
- Übergang in die Muttermilch

Hypterthyreose:
Merseburger Trias: Mb. Basedow
1. Struma
2. Exophtalmus
3. Tachykardie

Thyroxinrezeptor-Agonisten - Langsamer Wirkeintritt

(TR-Agonisten) Levothyroxin - Bei Euthyreoter Struma induziert (selten)

System:
Schilddrüse
Indikationen:
- Hyperthyreose
- Kurzfristige Hemmung der Jodaufnahme
vor Kontrastmittelgabe

Hemmung des I--Na+-Cotransporters Natriumperchlorat

UAWs:
- Allergische Reaktionen, Irritation der Magenschleimhaut
- Aplastische Anämie
- Agranulocytose
- Thrombopenien
- Ausschlag
Indikationen:
. Hyperthyreose (zur präoperativen „Plummerung“)
- Vorbeugung gegenüber Einlagerung von
radioaktivem Jod

Jodid – Plummerung
UAWs:
- Jodinduzierte Hyperthyreose
- Fieber, Hautausschlag, Speicheldrüsenschwellung
- Jodgeschmack, Jucken
- Brennen der Augen, Reizhusten und Durchfall
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 Wirkdauer:
Wirkung:
Kurze: Procain
Säureester, hydrolytische Spaltung,
Verhinderung der Bildung und Mittlere: Lidocain, Mepivacain Procain nicht für Oberflächenanästhesie geeignet
Ausbreitung von Aktionspotentialen Lange: Tetracain, Bupivacain Ohrentropfen
durch Verminderung der
Membranpermeabilität für Na+
Säureester mit starker lokalanästhetischer (und
Ester-Typ Tetracain toxischer) Wirkung Anästhesie der Konjunktiva
Arten der Lokalanästhesie
und Kornea vor Eingriffen
- Oberflächen-Anästhesie
- Infiltrations-Anästhesie
- Leitungs-Anästhesie Abbau überall: Pseudocholinesterasen
- Epi-/Peridural- oder Spinalanästhesie zu p-Aminobenzoesäure
Allergische Reaktionen!

Im entzündeten Gewebe mit niedrigem pH-

Wert sind LA weniger wirksam, weil nicht
genügend Substanz an den Wirkort gelangt
(zu wenig ungeladene Transportform!).

- Standardsubstanz
- in der Leber inaktiviert
Lidocain - für alle Lokalanästhesieformen einsetzbar
- Antiarrhythmikum
System:
Natriumkanal-Blocker Lokalanästhetika
gewisse vasokonstriktorische Eigenwirkung,
Mepivacain so dass die Substanz auch ohne vasokonstriktorische Zusätze
eingesetzt werden kann.

UAWs Lokalanästhetika Säureamid-Typ

Generell:
- Gewebeschädigung, meist bei gleichzeitiger Ischämie
- Versehentliche intravasale oder resorptive Intoxikation
- Allergische Reaktionen (Ester-Typ >>> Säureamid-Typ)
Herz:
- Herzrhythmusstörungen bis Herzstillstand
- Kammerflimmern (vasokonstriktorischer Zusatz Adrenalin)
ZNS:
- Schwindel, Benommenheit, Taubheit (perioral)
- Krämpfe (Hemmung dünner inhibitorischer Neurone)
→ Renshaw Zellen
- Bewusstseinsverslust, Koma → später Atemlähmung
Abbau in der Leber zu 4-Methyl-
hydroxybenzoat (Konservierungsmittel!)
Allergische Reaktionen!
Articain
Bupivacain Langsamer Wirkeintritt, aber lange Wirkdauer!
R-Enantiomer; Hohe Eiweißbindung (95 %),
Ropicacain wenig Kardiotoxizität
Terminal- und Leitungs-Anästhesie
Wirkeintritt innerhalb von 2 Minuten
Wirkdauer von 1,5-3 Stunden
Cave: Pharmakokinetischer Trick der relativen Überdosierung
→ großer Konzentrationsgradient für Diffusion und somit schneller Wirkeintritt
→ Spaltung der Ester-Gruppe in der Seitenkette durch Esterasen im Gewebe
→ hydrophilere Substanz → schlechterer Abtransport (lange Wirkdauer),
aber auch unwirksamer und damit weniger toxisch

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 NMDA-Rezeptor-Antagonist: starke analgetische Wirkung
- NMDA-Rezeptor-Antagonist
Sehr gute Steuerbarkeit
Xenon - Gutes Analgetikum 20 Vol% = 15 mg Morphin
Blutdruck konstant; keine Atemdepression
- Gute Steuerbarkeit
Beachte: Diffusionshypoxie! (schwerer als O2)
- Keine Reaktion im Organismus
Stickoxide N2O (Stickoxydul) - Ausscheidung: Lunge, etwas über Haut
- Kein Toleranzstadium möglich, weil mind. 30 Vol% O2 zugeführt werden müssen
- Exzitationsstadium: Träume und Halluzinationen - "Lachgas
System: - Blutdruck konstant; keine Atemdepression, keine Narkotische Wirkung
Membranstabilisation

Desfluran - Schlecht wasserlöslich: gute Steuerbarkeit und rasches Abklingen!

- Geeignet für ambulante Eingriffe
Haloether (Cave: reizen Atemwege Isofluran > Desfluran > Sevofluran)
- Geringe Biotransformation: <3%, weder Leber- noch nephrotoxisch
Sevofluran - Verstärkung der Wirkung nicht-depolarisierebder Muskelrelaxantien

UAWs:
- Atemdepression
- Negativ inotrop Hypotension (Isofluran)
- Tachykardie und Blutdruck-Anstieg (Desfluran)

Mechanismus: Aktivierung des Benzodiazepin-Rezeptor Histaminanstieg →

gekoppelten Chlorid-Kanals (GABA-ähnliche Wirkung!) relative KI bei COPD
Narkotika GABAerges Thiopental
System Barbiturate Wirkungen: UAWs:
- Sedativ - Negativ inotrop
Phenobarbital - Hypnotisch - Atemdepression
- Narkotisch - Bewusstseinverlust
Kurze HWZ: schnelle Merke: Geringe therapeutische Breite! - Bei Vergiftung: Koma bis Tod!
umverteilung in Muskel/ Fett

Glutamaterges
System - GABA-A-Rezeptor Agonist - Kurzzeit-Narkotikum
- großer therapeutischer Breite
Phenylethylimidazole Etomidat - Kein Effekt auf Kreislauf
Allosterische N-Methyl-D-Aspartat- - Nachteil: Auftreten von Übelkeit und Erbrechen postoperativ
Rezeptor-Modulatoren
Allosterische NMDAR Modulatoren

Mechanismus: UAWs:
Diisopropylphenole - Sensibilisiert GABA-A-Rezeptoren gegenüber GABA - Initial Blutdruck-Abfall
Propofol
Ketamin - Hemmt Na+ -Kanäle! - Schwerer Bronchospasmus, Herzstillstand
- Rasche Atemdepression bis zur Apnoe
Wirkungen: - Krämpfe oder unwillkürliche Zuckungen
- Rasch einsetzende Sedierung/Hypnose/Narkose - Bei Missbrauch „Propofol-Infusionssyndrom“: Herz-
- NMDA-Rezeptor Antagonist - Kurzzeit-Narkotikum - Euphorisierende Wirkung (psychische Abhängigkeit!) Kreislaufversagen, Nierenversagen, Rhabdomyolyse, Azidose
- Kein Blutdruck-Abfall, eher Anstieg! - Keine analgetische Wirkung, daher mit Remifentanil gegeben:
- Analgetikum in der Notfallmedizin TIVA (Totale i.v. Anaesthesie = bilanzierte Anästhesie) Merke: -Geringe therapeutische Breite!
- Abnahme des Atemwiderstandes, keine Atemdepression! - Kein Rebount Effekt
- Lebhafte Träume bis zu Halluzinationen (häufig sexuelle Inhalte)
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 Depolarisierende Anwendung: Mittel der Wahl zur Narkose-Einleitung bei nicht-nüchternen
Muskelrelaxanzien Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine Aspiration haben.

UAWs:
- Muskelkater (durch Faszikulationen?)
- Schwache muskarinartige Wirkung: Sekretionssteigerung in Bronchien
Suxamethonium - Bradykardie, anschließend Tachykardie mit Blutdrucksteigerung
- Hyperkaliämie (durch Faszikulationen ausgelöster Zelluntergang)
Nikotinische - Erhöhung des Augeninnendruckes!
Acetylcholinrezeptor-Agonisten - Maligne Hyperthermie
(nAChR-Agonisten)
Dosis: 50-100 mg i.v.
Hyperpolarisierende Wirkdauer: 5-10 min
Muskelrelaxanzien Elimination: Abbau durch Pseudocholinesterase
Cave: genetisch bedingter Cholinesterasemangel
Nikotinische
Acetylcholinrezeptor Antagonisten Rocuronium
(nAChR-Antagonisten)

- GABA-B-Rezeptor Agonist (GIRK-Kanal)

Hemmt die Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter
Cholinerges - Spastik bei spinalen Läsionen
System - Stärkstes Muskelrelaxans
Baclofen
Muskelrelaxantien Zentrale Muskelrelaxantien UAWs: Ataxie, Verwirrtheit, Epilepsie, Muskelschwäche

Hemmen die Ausbreitung von polysynaptischen Reflexen, Memantin

NMDA-Rezeptor-Blocker
die für die Aufrechterhaltung des Muskeltonus notwendig sind. Wird auch bei Morbus Parkinson angesetzt

d-Tubocurarin
Periphere Muskelrelaxantien
Nicht-depolarisierende
(kompetitive) Hemmstoffe
(Diazepam, Tetrazepam):
Benzodiazepine
GABA-A-Rezeptor Agonisten
Dosis: 5-30 mg i.v.
Wirkdauer: 20-40 min
Elimination: 30% renal unverändert,
GABAerges
Rest inaktiviert durch Biotransformation System
UAWs:
- Histaminfreisetzung: RR-Senkung, Bronchospasmus
- Blutdruckabfall: gänglionare Übertragung gehemmt
Alcuronium
- 5 mal stärker wirksam als d-Tubocurarin
- Keine Histaminfreisetzung, keine Blutdrucksenkung
Pancuronium - Hemmt Noradrenalin-Wiederaufnahme (wie trizyklische Antidepressiva!)
- Hemmt M-Rezeptoren (Anstieg von Herzfrequenz und Blutdruck)

Vecuronium Schnellere und stärkere, aber kürzer anhaltende Wirkung als Pancuronium
Cave: Metronidazol verstärkt und verlängert die Wirkung!
 Wikrungen: Toleranzentwicklung UAWs:
1. Anxiolytisch ? Zentrale Dämpfung -> Müdigkeit, Benommenheit, eingeschränktes Reaktionsvermögen;
2. Antikonvulsiv ++ Ataxie, Stürze (KI Myasthenie)
3. Zentral Muskelrelaxierend ? Rebound-Insomnie -> vermehrte Schlaflosigkeit und Alpträume bei Absetzen (bes. bei Kurzwirksamen)
4. Sedativ/ Hypnotisch + „hang over“ -> Tagessedation (bes. bei Langwirksamen)
Abhängigkeitsentwicklung -> bei Absetzen vermehrte Angst /Schlaflosigkeit (daher -> ausschleichen)
- Psychovegetative Entkopplung Paradoxe Erregungszustände -> höhere Dosen bei älteren Patienten mit Zerebralsklerose
-> Amnestisch (bei schneller Anflutung ins ZNS Floppy-Infant-Syndrom -> Muskelschwäche mit Atemdepression u. Trinkschwäche
- Nicht Anti-psychotisch

Midazolam

- Orale BV fast 100% Mist,

- langsame Resorption bei Oxazepam.
Kurz Triazolam trockenes
Schnelle Brot
metabolische Inaktivierung
- Nahezu kompletter Abbau in Leber, Brotizolam
bei Leberinsuffizienz (Alter) → längere Wirkdauer
CYP3A4

Lorazepam
Psychopharmaka I:
Benzodiazepine Mittel
Sedativa/Hypnotika Metabolismus zu
inaktiven Metaboliten Oxazepam
Flumazenil

GABAerges
System Lang Diazepam
Aktive und
inaktive Metabolite

Z-Substanzen
=

Zolpidem
Nicht-BDZ
(BDZ Rezeptor Agonisten)
Zopiclon

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 Promethazin
Antagonisten an multiplen - Antidopinerg
GProtein-gekoppelten Rezeptoren - Antihistaminerg
mit Präferenz für den DopaminD2- „Typische“ Phenothiazin-Neuroleptika Levomepromazin - Anticholinerg
Rezeptor - vorallem Sedierend
(D2R-mGPCR-Antagonisten) - kaum antipsychotisch
Chlorpromazin

Niedrige Potenz
„Typische“ Neuroleptika Mittlere Potenz
Hohe Potenz Potente D2 – Rezeptorantagonisten

keine H1 - oder M-Rezeptor-Blockade

nicht anti-cholinerg
„Typische“ Nicht-Phenothiazin-Neuroleptika Haloperidol nicht sedierend

stark anti-psychotisch
!!! hohes Parkinsonoidrisiko !!!

System:
mGPCRAntagonisierung
(Antagonisierung an multiplen Antagonisten an multiplen GProtein-
Gproteingekoppelten gekoppelten Rezeptoren
mit pleiotropen Wirkungen - schwacher D2 –Antagonist
Rezeptoren)
(p-mGPCR-Antagonisten) - stärkerer D4 - und 5-HT2A-Antagonist
Clozapin - stark sedierend & anti-cholinerg
- keine Spätdyskinesien
Psychopharmaka I: - Beachte: Agranulocytose
„Atypische“ Neuroleptika
Neuroleptika
- starker 5-HT2A- u. D2 –Antagonist
- wirken auf Plus- und auch auf Minus-Symptomatik - deutliche vegetative Begleiterscheinungen
Olanzapin - Starke Gewichtszunahme!
- sind noch wirksam bei Therapie-Resistenz gegen „typische“ Neuroleptika
- führen seltener oder nicht zu extrapyramidalen Störungen (insb. zu Spätdyskinesien) - EPS bei höheren Dosen
- haben anderes Spektrum in der Rezeptor-Blockade als typische Neuroleptika
- starker 5-HT2A-Antagonist
Risperidon (5-HT2A > a1 > D2 > H1 ; nicht-anticholinerg)
- Gewichtszunahme !!! EPS bei hohen Dosen !!!

- D2 -Partialagonist, 5-HT2A-Antagonist
Aripiprazol - kaum vegetative Wirkungen
- kann zu Übelkeit und Erbrechen führen

Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS)

Frühdyskinesie – Hochpotente NL -> Therapie: Anticholoinergika
Parkinsonoid – Hochpotente -> Therapie: Dosis ↓, Anticholoinergika
Akathisie – alle NL -> Therapie: Dosis ↓, Betablocker, BDZ
Spätdyskinesie – Typische NL (außer Clozapin) -> Therapie: Dosis ↓, umstieg auf Clozapin

Therapie:
Malignes neuroleptisches Syndrom
NL absetzen
Seltene, lebensbedrohliche Erkrankung als Folge einer NL-Therapie (meist innerhalb 24-72 h)
intensivmedizinische
- Akinese
Überwachung peripheres
- Muskelrigidität
Muskelrelaxans Dantrolen
- Hyperthermie und autonome Funktionsstörung (Tachykardie, RR-Schwankungen)
BDZ, Amantadin o. Bromocriptin
© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen
 Prodrug Therapie: Levodopa + DDC-Hemmstoff
Akinese > Rigor >> Tremor zusätzlich COMT Hemmstoff
zusätzlich Dopamin-Abbau-Hemmung
L-Dopa UAWs: + DDC-Hemmer
Übelkeit, Erbrechen (p) ↓
Arrhythmien (p) ↓
Orthostat. Dysregulation (z + p)
Psychosen (z)
Hyperkinesien (z) Bromocriptin
„On-Off“-Effekte (z)
Cabergolin

Lisurid
Parkinson:
Akinese = Bewegungsarmut D2 -Rezeptor-Agonisten 1. Generation - Ergot-Alkaloide Pergolid
Rigor = Muskelsteifheit/ Starre
Tremor = Zittern Ropinirol
Bradyphrenie = Psychomotoriche Verlangsamung 2. Generation D2 -Agonisten - (non-ergot)
Apomorphin

Wirkhypothese: Verlangsamter Dopamin-Abbau in Neuronen

Psychopharmaka II: Irreversible

Morbus Parkinson Selegilin Stoffwechselprodukte: Metamphetamin & Amphetamin
Antidepressiva MAO-B-Hemmstoffe
- 50 % der Patienten entwickeln Dyskinesien
- 10-30 % der Patienten entwickeln psychische Störungen

Anwendung: Akinese + Rigor > Tremor

Amantadin - Oral bei M. Parkinson (Wirkungsverlust nach einigen Monaten)
- Medikamentös-induzierte EPS
- Infusion bei Akinetischer Krise bei M. Parkinson
NMDA-Rezeptor-Antagonisten
UAWs:
Memantin - Gastrointestinale Beschwerden
Zentralwirksame Anticholinergika - - Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen bis zu Psychosen

Trihexyphenidyl

Metixen Tremor > Rigor

Biperiden UAWs:
Zentrale anticholinerge Wirkungen → Verwirrtheit, Delirium, Benommenheit, Halluzinationen
Periphere anticholinerge Wirkungen → Mundtrockenheit, Obstipation, Akkomodationsstörungen, Tachycardie

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Angstlösend = Anxiolytisch Serotonin u. Noradrenalin Wiederaufnahe gehemmt mit vegetativen Begleitwirkungen Desipramin
Stimmungsaufhellend = Thymoleptisch
Hemmungslösend & aktivierend = Thymeretisch NSMRI TZA Imipramin
Amin-Hypothese: Amitriptylin
primär zuwenig Serotonin (5-HT)
u. /o. Noradrenalin (NA)
„dirty drugs“) in unterschiedlichem Ausmaß UAW durch Wirkung auf verschiedene Rezeptoren (α1, mACh, H1, NAT)
antagonistisch an: - anticholinerge Wirkungen (mAChR)
- a1 -Rezeptoren → RR↓ (cave Glaukom, Prostatahypertrophie,
- Histamin-H1 -Rezeptoren → zentral dämpfend, kognitive Störungen)

(evtl. Krämpfe) - verstärkte Katecholaminwirkung (NAT)

- Muskarin-Rezeptoren (anticholinerg)
- kardiovaskuläre Wirkungen (α1, mACh, NAT)
Tachycardie, RR ↓ oder ↑, QT-Verlängerung
- Sedierung, Gewichtszunahme (H1)
- Erregung, Delir, Tremor
- Senkung der Krampfschwelle

kaum vegetative Störungen (kein Antagonismus an M- oder a1 - Rezeptoren)

Psychopharmaka II: UAWs:
Antidepressiva Übelkeit, Erbrechen Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Agitiertheit
Lithium
Intoxikation: (besonders in Komb. mit MAO-Inhibitoren
Fluoxetin → Daher PAUSEN!)
SSRI Serotonin-Syndrom: Hyperthermie, Übelkeit,
Citalopram - Phasenprophylaxe > Akuttherapie der Manie
Erbrechen, Verwirrtheit, Unruhe, Tremor, evtl. Krämpfe
- Augmentation von Antidepressiva
- keine psychotrope Wirkung

SSNRI Venlafaxin Elimination: (prox. Tub. wie Na+)

Wenn NA+↓ → LI+↑ (Diuretika)
Wenn Na+↑ → Li+↓ (Kochsalzgabe)

SNRI Reboexin UAWs: Puls ↑, Blutdruck ↑ UAWs:

- Tremor
- Gewichtszunahme
- Gedächtnisstörung, Lethargie, selten EPS, Krämpfe
a2 -Adrenozeptor-Antagonisten - Polyurie, Polydipsie, Dehydratation (reduzierte Reaktion auf Vasopressin/ADH)
- Morphologische Nierenveränderungen
- Hypothyreose, Struma (ca. 10% der Patienten)
irreversibel - Hyperparathyroidismus, Hypercalciämie

Tranylcypromin Intoxikation
(MAO-A + MAO-B) Durst, Diarrhoe
MAO-(A)-Hemmstoffe Tremor, Myoklonien, Reflexsteigerung
Dysarthrie, Ataxie, Dyskinesien, Parkinsonoid, Koma

Moclobemid
© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen
reversibel
 Symptome:
Sympathikus-Aktivierung Neuroglukopenie
→ Tremor → Verwirrtheit
Hypoglykämie → Schwitzen → verwaschene Sprache
- Glucagon
→ Tachykardie → Krämpf - Glucose
→ Unruhe

Hexamerbildung (stabilere&inaktiv)
Normalinsulin Muss für Resorption erst in Monomere verfallen
= Altinsulin -> Insulinkonzentration im Blut: "Später und länger"
Antidiabetika 1/2 UAWs
• Hypoglykämie
• Gewichtszunahme Schnell wirkend Insulin lispro
• Lipodystrophie (lokal beschränkt) KEINE Hexamerbildung
• Allergische Reaktionen -> Insulinkonzentration im Blut: "Früher und kürzer"
Insulin Aspart

Insulin

- Komplex aus Insulin + Protamin

NPH-Insulin = Intermdiärnsulin - verzögerte Insulinfreisetzung
=Neutrales Protamin Hagedron als Folge des Protaminabbaus
Lang wirkend

Verzögerter Abbau der Hexameter durch

Insulin glargin Austausch der letzten 2 Aminosäuren

Einführung einer ungesättigten Fettsäure (Myristinsäure) am C-

Insulin detemir terminalen Ende der B-Kette → Monomere binden in der Subcutis und
Plasma an Albumin → langsamere Resorption aus dem Injektionsort

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 Blockade der ATP-abhängigen K+-Kanals der ß-Zellen (Pankreas)
→ Depolarisation der Zellmembran → Kalziumeinstrom↑
→ Glukose-unabhängige Steigerung der Insulin-Freisetzung

Sulfonharnstoffe Glibenclamid
Eiweißbindung: >99%
Glimepirid Wirkdauer: 10-24 h

Tolbutamid

Glinide max. Plasmaspiegel innerhalb 1 Stunde

Repaglinid (Einnahme ca. 30 min vor Mahlzeit)
Nateglinid Eiweißbindung: >98%
Wirkdauer: 3-4 h

Hemmung des ATP-abhängigen K+ Kanals der ß-Zelle Wirkmechanismus:

→ Steigerung der Insulinsekretion " Hemmt Atmungskette in Mitochondrien → ATP-Synthese ↓
→ Steigerung der anaeroben Glykolyse
" Substratfluß in den Mitochondrien gestört → Lactatst

Blutzuckersenkende Wirkungen:
- Hemmung der Glucose-Abgabe aus der Leber (Gluconeogenese ↓)
- Glucose-Resorption (Darm) ↓
- Glucose-Aufnahme (Muskel) ↑
- Insulin-Sensitivität (Leber) ↑

Biguanide Metformin - HWZ ~ 2 Std., unverändert renal eliminiert (Filtration & Sekretion)
- Langsame Kumulation in Leber & Darmepitheli

UAW:
- Gastrointestinal (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Blähungen, Durchfälle)
- keine Hypoglykämie
- Laktatazidose (Letalität ~ 50%)

Kontraindikationen:
Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz

Gene Wirkungen
Wirkung: GLUT 1,4↑ - Glukoseaufnahme↑
Glitazone → Nukleärer Rezeptor PPAR-γ Glukokinase↑ - Glukosemetabolismus↑
→ erhöhte Empfindlichkeit des Gewebes für Insulin PEPCK↓ - Glukoseneogenese↓
Thiazolidindione Pioglitazon → Senkung des Blutzukers Lipoproteinlipase↑ - Triglyceridclearance↑
Antidiabetika 2/2 (TZD, „Glitazone“) oder PDE-3B↑ - Adipocytäre Lipolyse↓
„Insulin Sensitizer“ Rosiglitazon
Erhöhen Insulinsensitivität! Verstärken Insulinwirkung , ohne zu einer
vermehrten Insulinsekretion zu führen (→ kein Hypoglykämierisiko)
Orale Antidiabetika
UAWs: keine Hypoglykämie, aber Gewichtszunahme u. Ödeme
Trias :
beide Osteoporose, Rosiglitazon: erhöhtes kardiovask. Risiko!
1. Insulinmangel
2. Sekretionsstörung
3. Insulinresistenz Kontraindikation: Herzinsuffizienz, Schwangerschaft

Wirkmechanismus:
Verzögerung & verminderte der Glukoseresorption in Intestinum
α-Glukosidasehemmer Acarbose
durch Hemmung der α-Glucosidase (spaltet Disaccharide) am
Bürstensaum der Darmepithelzellen

UAWs:
- Bauchschmerzen
Empagliflozin - Blähungen
SGLT-2-Inhibitoren Dapagliflozin - Durchfal
Canagliflozin

Wirkung: *GLP-1 = Glucagon-Like Peptids

GLP-1-ähnlich, s.c. Gabe

- Steigert die Insulinausschüttung nur nach Nahrungsaufnahme
Inkretin-Mimetika Exenatid - Kein Auftreten einer Unterzuckerung!
- Keine Gewichtszunahme, Appetithemmung!
- ß-Zell-protektiv

UAWs:
- Gastrointestinale Symptome
- Übelkeit

Kontraindikation: Schwangerschaft und Stillzeit

UAWs:
- Kopfschmerzen
- Erkältungen
- Einzelfälle von akuter Pankreatitis (?)

Wirkungen
- Inhibitoren der Di-peptidyl-peptidase 4 verhindern den Abbau des GLP-1
Sitagliptin - Steigert die Insulinausschüttung nur nach Nahrungsaufnahme
Gliptine oder

Saxagliptin - Orale Gabe

- Kein Auftreten einer Unterzuckerung!
- Keine Gewichtszunahme!

Kontraindikation: Schwangerschaft und Stillzeit

© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen

 Indikation:
Androgenrezeptor-Agonisten - Erythro- & Hämatopoese Erst Azoospermie dann durch
(AR-Agonisten) Testosteron - Spermatogenese (mit FSH) Rebound-Effek Spermien ↑↑
- Infertilität wegen Unzureichender Spermatogenese
- Depot-Präparate werden i.m. als ölige Lösung injiziert
- Je lipophiler eine Substanz ist, desto langsamer verlässt sie das Depot
- Die Spaltung durch unspezifische Esterasen setzt Testosteron frei UAWs:
- Wirkdauer bei langsamer Freisetzung aus Depot im Muskelgewebe ca. 2 Wochen
- Störungen des Elektrolythaushalts u.a. Retention von Na+ und H2O (Ödeme)
- Hemmung der Spermatogenese und testikuläre Atrophie (FSH )
- Polyglobulie
- Akne
- Androgener Haarausfall
- Vorzeitiger Epiphysenschluss bei Kindern

UAWs:
Indikationen:
- Schwindel
5α-Reduktase-Inhibitoren Finasterid - Benigne Prostatahyperplasie
- Potenzstörungen
- Androgenetische Alopezie
- Libidoverlust

Kontraindikationen:
- Frauen, Kinder, Jugendliche
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Abbau über CYP3A4)
- Auch mögliche Arzneimittelinteraktionen beachten!

Cyproteron Flutamid Bicalutamid

Indikationen bei Frauen: UAWs:

Hirsutismus
AndrogenrezeptorAntagonisten = - Hemmung der Talgdrüsensekretion
Akne vulgaris & Seborrhö - Hemmung der Spermatogenese
Testosteron-Rezeptor-Antagonisten Androgenetische Alopezie - Libidoverlust

Indikation bei Männern:

Bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom
in Kombination mit GnRH-Analoga

Estrogenrezeptor-Agonisten Bei peroralen Substitutionstherapie z.B. in der Menopause → sehr hohe Dosen notwendig
Estradiol
(ER-Agonisten) hohen Lipophilie → transdermale Applikation als Pflaster möglich

- Geringe Inaktivierung in der Leber

Wirkung:
(umgeht First-Pass-Effekt)
- Feminine körperliche Entwicklung und Verhalten Ethinylestradiol - Hohe Bioverfügbarkeit
- Wachstum der Uterusmuskulatur
- Orale Kontrazeption!
- Hemmung/Stimulation der Gonadotropinsekretion
- (FSH & LH) aus dem Hypophysenvorderlappen MERKE:
- Aufrechterhaltung der Knochenmasse UAWs: - Estrogene werden in der Leber abgebaut
(aktiviert Osteoblasten; hemmt Osteoklasten) - Endometriumkarzinomrisiko  - Hoher first-pass Effekt bei oraler Applikation
Sexualhormone - Erhöhtes Thromboserisiko - Wechselwirkungen über CYP3A4 und CYP1A2 (Johanniskraut)
- Gynäkomastie ist ein typisches Symptom bei Leberinsuffizienz
Indikation: - Veränderungen des Zyklus, Bauchschmerzen und Übelkeit,
- Kontrazeption (Ethinylestradiol) Kopfschmerzen, Depression, Ödeme, Gewichtszunahme
- Hormonersatztherapie (systemische Applikation)
- nach Ovarektomie
- nach der Menopause (klimakterische Beschwerden, Osteoporoseprophylaxe)

UAWs:
Indikation: Mammakarzinom Endometriumkarzinom,
Tamoxifen Thrombemboliegefahr
Selektive EstrogenrezeptorModulatoren klimakterische Beschwerden
(SERMs) UAWs:
Raloxifen Indikation: Osteoporose in der Postmenopause Thrombembolien
klimakterische Beschwerden
Die Gewebe-spezifische Expression und Rekrutierung von Co-Regulatoren
bestimmt ob SERM agonistisch oder antagonistisch wirken!

UAWs:
- Schlafstörungen
EstrogenrezeptorAntagonisten Indikation:
Fulvestrant Fortgeschrittenes Mammakarzinom
- Hitzewallungen
(ER-Antagonisten) - Depressionen
- Muskel- und Gelenkschmerzen

Exemestan Indikation:
Estrogenempfindliches Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen oder nach Ovariektomie
Aromatase-Inhibitoren Anastrozol
Hemmstoffe der Aromatase sind
Letrozol UAW: klimakterische Beschwerden
bei intakter Ovarialfunktion schlecht wirksam

Indikationen:
- Kontrazeption in Kombination mit Estrogenen
- Orale Kontrazeption als Monotherapeutika (Minipille)
- Bei einer Hormonersatztherapie führt die Kombination von Progesteron-Rezeptor-Agonisten mit
Estrogen-Rezeptor-Agonisten zur Risiko-Verminderung für Endometriumhyperplasie und -karzinom
ProgesteronrezeptorAgonisten - Zyklusbeschwerden
Levonorgestrel
(PR-Agonisten) - Als Palliativtherapie bei metastasierendem Mamma- und Endometriumkarzinom

UAWs:
- Akne (wenn androgen-anabole Partialwirkung)
- Gewichtszunahme (wenn androgen-anabole Partialwirkung)
- Libidoverlust

ProgesteronrezeptorAntagonisten Medikamentöser Abbruch einer Schwangerschaft

Mifepriston
(PR-Antagonisten) in Kombination mit Misoprostol (Prostaglandin E1-Analogon)

© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen

 Wirkmechanismus:
- Blockade der Zytokin-Freisetzung aus Macrophagen UAWs:
- Hemmung der Adhäsion der Lymphozyten - Dermatitis, Stomatitis
- Blutbildveränderungen,
Goldsalze
- Leber- und
Nierenschaden,
„Traditionelle - Cornea-Ablagerungen
Basistherapeutika“
UAWs:
- Chelatbildner bei Vergiftungen mit Blei, Cadmium, Quecksilber - Hautreaktionen
D-Penicillamin → Hemmt die Kollagen-Bildung (Mechanismus unklar)
- Therapie von Morbus Wilson (Kupfer-Ablagerung in der Leber) - Nierenschaden
- Blutbildveränderungen
UAWs:
Wirkmechanismus: Nicht vollständig geklärt
- Retinopathie (Vorsicht bei Diabetikern)
- Unterdrückt die Bildung von IL-1 und TNFα
Chloroquin - Haarausfall
- Induziert Apoptose von Entzündungszellen
- Hautpigmentierung
- Vermindert Chemotaxis
- Herzrhythmusstörungen

Wirkmechanismus für antirheumatische Wirkung ungeklärt Spaltung im KOLON :

- Unterdrückt die Bildung von IL-1 und TNFα - Sulfapyridin (antirheumatisch) → Schnelle Resorption → Abbau durch Acetylierung → UAWs
Sulfasalazin
- Induziert Apoptose von Entzündungszellen - 5-Aminosalicylsäure = Mesalazin (entzündungshemmend) Langsame Resorption
- Vermindert Chemotaxis

UAWs:
- Hautausschläge
- Agranulozytose
- Thrombozytopenie
- Nicht teratogehn
Langsame-Acetylierer:
- Kopfschmerzen
- Schwindel
Mechanismus: Hemmung der Aktivierung und der
- Übelkeit Proliferation von T- und B-Lymphozyten, verminderte
- Allergisches Exanthem Zytokin-Synthese Niedrige Dosen: antientzündlich Hohe
- Leukopenie
- Thrombopenie Dosen: antiproliferativ (immun- bzw. tumorsuppressiv)

Merke: Kumulation bei Niereninsuffizienz

Mittel der ersten Wahl als Basistherapeutikum:

Wirkungseintritt nach 2-4 Wo.!
Methotrexat
Niedrige Dosen: antientzündlich (AICAR-Blockade)
Hohe Dosen: immunrsuppressiv (antiproliferativ)

Antidot: Tetrahydrofolsäure = Folinsäure = Citrovorum-Faktor

UAWs
Stomatitis, Durchfall, Thrombozyto- und Leukozytopenie (Knochenmark-toxisch)
Leberenzymanstieg, teratogen , Alveolitis

Hauptwirkung Zytostatische Wirkung auf T- und B-Lymphozyten:

unspezifische Hemmung der Zellproliferation

niedrigen Dosen → Transplantationen immunsuppressiv

hohen Dosen → zytostatisch
1. Immunsupprimierende Wirkmechanismus Über 6-Mercaptopurin: Hemmung der Purinbasensynthese
Azathioprin und Einbau falscher Basen Hemmung der DNA- und RNA-Synthese
Zytostatika
UAWs
- Knochenmarkssuppression
- langfristig Keimzellenschaden
- teratogen

Hauptwirkung: Zytostatisch auf B- und T-Lymphozyten

Wirkmechanismus: Alkylierung der DNA, Strangbrüche, Apoptose

niedrigen Dosen → immunsuppressiv

Entzündungs- DMARDS Cyclophosphamid hohen Dosen → zytostatisch
(Disease Modifying
modulatoren Anti-Rheumatic Drugs)
Prodrug => Aktivierung in der Leber über CYP2B6

UAWs :
- Akut wenig
- mittel- und langfristig:
Panzytopenie
Haarausfall
MDT-Störungen
Lebertoxizität
„Weitere Sterilität, Teratogenese , Mutationen
Basistherapeutika

Wirkmechanismus: Bindung intrazellulär an Ciclophilin => Komplex hemmt Proteinphosphatase

Calcineurin => blockiert die Signaltransduktion des Antigenrezeptors => Aktivierung von NFAT
oder NFαB gehemmt => Gentranskription von IL-2 ↓

Klinische Wirkungen: Hemmung der T-Zell-Aktivierung

Ciclosporin-A Verhinderung der Transplantat-Abstoßung

Geringe BV (20-50%), große Schwankungen, CYP3A4-abhängig (Interaktionen!)

UAWs: Nephrotoxisch, neurotoxisch, Blutdruckanstieg

Tacrolimus Komplex mit FKBP12 → Inhibition Calcineurin

und

2. Hemmstoffe der extra- Pimecolimus - topisch: Psoriasis

und intrazellulären - atopischen Dermatitis
Signaltransduktion in T-Zellen
Sirolimus Komplex inhibiert mTOR
und
(mTOR wichtig für die IL-2- abhängige Steuerung des Zellzyklus)
Everolimus

T-Zell Rezeptor und T-Zell Rezeptor (Muromonab-CD3)

IL-2 Rezeptor Antikörper IL-2 Rezeptor (Basiliximab, Daclizumab)

Anwendung: Prävention akuter Abstoßungsreaktionen nach Nieren- und Leber-Transplantationen

3. Spezifische
Zytokin-Inhibitoren
„Biologicals“
Infliximab
und

Adalimumab Monoklonale TNFα-Antikörper

Mechanismus:
Hemmen freies und membranständiges TNFα: HWZ: 9-10 Tage
Lyse (Apoptose) TNFα-exprimierender Zellen

UAWs:
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Verminderte Infektabwehr (Tuberkulose-Ausbruch!)
- Merke: Anaphylaktischer Schock, Infektionen
Etanercept

Rekombinantes Fusionsprotein aus löslichem TNF-Rezeptorprotein

Wirkprinzip: Abfangen von freiem TNF-α Halbwertszeit: 100-150 h

Anakinra
IL-1α/β-Rezeptor-Antagonist Indikation Therapieresistente Rheumatoid-Arthritis (mind. 2 verschiedene DMARDs erfolglos

Wirkprinzip: Verminderte Zytokin-Synthese UAWs:

- Lokalreaktion an der Einstichstelle
Anwendung: In Kombination mit Methotrexat,
- geschwächte Immunabwehr
nicht jedoch mit TNF-α-Antagonisten

Cave: Infektionen, Neutropenie © Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen
 Wirkung:
Heilungsförderung
Schmerzlinderung
Rezidiv-Prophylaxe
Therapie akuter Ulcera
Wirkmechanismus: Neutralisation (Puffern!)
- ja (aber sehr langsam!)
Pepsin-Aktivität ↓, PG-Freisetzung ↑, Histamin-Spiegel ↓
- ja
- unsicher
- unsicher Aluminiumhydroxid (AlOH3) Aluminium führt zu Obstipation
Magnesium führt zu Durchfall!
Magnesiumhydroxid (MgOH3) kombinierte Präparate verwenden

UAWs:
- Metabolische Alkalose: (Bicarbonat!)
Antazida Kompensation über Niere: alkalischer Urin, Nieren-& Blasensteine
- Milch-Alkali-Syndrom: Alkalose, Nephocalcinose (Ca2+-Ablagerungen in Haut,
Muskulatur, Konjunktiva) ZNS: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel
- Osteomalazie: Unlösliches AlPO4 im Darm!
- PO4-Depletions-Syndrom→PO4-Ionen gegen Ca in Niere
rückresorbiert: Ca!→Parathormon Stimulation: Ca aus Knochen frei,
aus MDT resorbiert→Ca2+ Rückresoption in Nierentubuli gegen
PO4-Ionen → Weitere PO4-Ionen-Verarmung
Symtpome: - Allgemein Schwäche
- Übelkeit, Appetitlosigkeit
- Knochenschmerzen
- Neurologische Symptome

Wirkung: Unvollständige Hemmung der HCl-Sekretion (Toleranz-Entwicklung!)

Anwendung: Wirkung:
Heilungsförderung - ja
- Ulcus ventriculi et duodeni
H2 -Rezeptor-Blocker - Reflux-Ösophagitis
Schmerzlinderung - ja
Rezidiv-Prophylaxe - ja, bei ulcus duodeni
- Zollinger-Ellison-Syndrom Therapie akuter Ulcera - ja, bei i.v. Gabe

Cimetidin UAW:
Ranitidin Herz: Negativ inotrop, chronotrop, dromotrop
Leber: Hemmung von ALDH, CYP3A4 und CYP2D6
Niere: Hemmung der tubulären Sekretion (Basen-Carrier)
ZNS: Müdigkeit, Kopfschmerz, Obstipation

Anwendung: Ulcus ventriculi et duodeni

Wirkmechanismus:
- Selektiver M1 -Rezeptor-Blocker
- Hemmung der HCl-Sekretion

UAW:
Mundtrockenheit: M3 -Rezeptor
Tachykardie: M2 –Rezeptor
Selektive Pirenzepin Photophobie: M3 -Rezeptor
Anticholinergika (Gastrozepin®)
Akkomodation: M3 -Rezeptor
Treten meistens ab 100 mg/Tag!

Wirkung:
Heilungsförderung - ja
Schmerzlinderung - ja
KI: Reflux-Ösophagitis
Rezidiv-Prophylaxe - ja, in Kombination
Therapie akuter Ulcera - unsicher

H2O-unlösliche Verbindung von Al(OH)3 und Saccharose-SO4

Magen-Darm 1/2
Anwendung: Ulcus ventriculi et duodeni
Ulcus ventriculi
Sucralfat
Ulcus duodeni Wirkmechanismus:
1. Bindet Proteine im Ulcus-Grund, es entsteht ein
gelartiger Niederschlag als schützender Überzug
2. Adsorbiert Pepsin, Gallensäuren (bei Reflux aus Darm)

Wirkung:
UAW: Heilungsförderung - ja
- Obstipation (1 g Sucralfat enthält 190 mg Aluminium!) Schmerzlinderung - ja
- Verminderte Tetrazyklin-Resorption Rezidiv-Prophylaxe - ja
Therapie akuter Ulcera - ja (z.B. Stress-Ulcera)

Anwendung: NSAIDs-ausgelöste Ulcus ventriculi et duodeni

Wirkmechanismus:
- Hemmung der HCl-Sekretion (vergleichbar zu H2 -Blockern!)
Misoprostol - Steigerung der Schleim- und Bicarbonat-Sekretion
- Erhöhung der Mucosa-Durchblutung

UAW: Wirkung:
- Spasmen (Bauchkrämpfe) Heilungsförderung - ja
- Uterus-Kontraktion (Wehenauslösung! Schmerzlinderung - ja
- Diarrhöe (bis 10% aller Patienten) Rezidiv-Prophylaxe - ja
- Übelkeit, Kopfschmerz, Benommenheit Therapie akuter Ulcera - ja (z.B. Stress-Ulcera)

Gastrin- und Cholezystokinin-Rezeptor Antagonist

(CCK-B- und Gastrin-Rezeptoren sind identisch!)

Anwendung:
- Früher bei Ulcus ventriculi...
Proglumid - Verstärkt die analgetische Wirkung von Opioiden (δ-OR-Agonist!)
- Vermindert/kehrt die Toleranzentwicklung von Opioiden um

Wirkmechanismus:
- Hemmung der HCl-Sekretion
- Spasmolytische Wirkung

Wirkmechanismus: - Auf nüchternen Magen vor dem Frühstück

Irreversible Hemmung der Protonen-Pumpe! - Rebound-Hypergastinämie -> Ausschleichen
(t1/2 der Synthese ca. 50 h) - Fehlender Säureschutz -> Opportunistische Erreger
Protonenpumpeninhibitoren
(= H/K-ATPase-Hemmer)
Anwendung: Wirkung:
- Ulcus ventriculi & duodeni Heilungsförderung - ja
- Reflux-Ösophagitis (Therapie max. 6-8 Wochen) Schmerzlinderung - ja
Omeprazol - Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom) Rezidiv-Prophylaxe - ja
Therapie akuter Ulcera - ja (z.B. Stress-Ulcera)
Pantoprazol - im Therapieschema bei H.pylori-Befall

UAW:
- Hypergastrinämie (Carcinoid-Tumoren!) AM-Interaktionen:
- Proteinurie Omeprazol ist ein CYP1A2-Induktor (Theophyllin-Abbau beschleunigt!)
- Thrombozytopenie, Anämie
- Sehstörungen bis Blindheit (N. Opticus Atrophie!) Omeprazol ist ein CYP2C19-Hemmer (Clopidogrel-Aktivierung vermindert!)
- Ototoxizität (Hörstörungen)
- Übelkeit Johanniskraut/Rifampicin induzieren CYP3A4 (PPIs schneller abgebaut!)
- Blutdruck-Abfall
© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen
 Laxantien UAW: Elektrolyt-Verlust, insbesondere K+
Gegen Obstipation

Na+ /K+ -ATPaseHemmstoffe

Flohsamen Ricinusöl Lactulose Bisacodyl -> Verstärke Wasser- und Elektrolytsekretion

- Pethidin ähnlich; Sucht-Potential!

- Wird mit Atropin kombiniert
Diphenoxylat
(bei Überschreiten der Standard Dosis
kommt es zu Müdigkeit und Übelkeit)

Antidiarrhoika Synthetische Kontraindikation:

opiatähnliche Hohes Fieber
Gegen Durchfall UAW: Opstipation
Magen-Darm 2/2 Verbindungen Blutiger Stuhl
Immunsupression
Pharmakologie MDT
- Stärker wirksam als Diphenoxylat
Loperamid - Mittel der Wahl

H1 -Rezeptor-Blocker Dimenhydrinat UAWs: Sedierung

(Vomex®)

Anticholinergika Scopolamin UAWs: Atropin ähnlich!

Akutbehandlung Migräne (nicht Prophylaxe)

UAWs:
Metoclopramid Extrapyramidal-motorische Störungen
Antiemetika D2 -Rezeptor-Antagonisten Hyperprolaktinämie
Domperidon
Gegen Übelkeit & Erbrechen Ventrikuläre Rhythmusstörungen (nur Domperidon)

UAWs:
5-HT3 -Rezeptor-Antagonisten Ondansetron - Kopfschmerz
(Zofran®)
- Flush
Tropisetron
(Novoban®)
Anwendung:
Chemotherapie-induziertes Erbrechen, in Granisetron
(Kevatril®)
Komb. mit Mehrfachgabe von Dexamethason
© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen
 Salbutamol
Inhalative kurzwirksame β 2-Sympathomimetika
Fenoterol
Therapiestrategien (SABA=Short Acting β 2-Agonists)
Terbutalin
„Step-up“ Prinzip
• Patient ist bekannt Wirkung:
• Beginn: Therapiestufe = aktueller Schweregrad • Bronchodilatation
• Falls keine adäquate Kontrolle: • Leichte Mastzellenstabilisierende Wirkung
Übergang zur nächst höheren Therapiestufe • Förderung der Flimmerepithel-Tätigkeit
• Zusätzliche Indikation: Tokolyse bei verfrühten Wehen
„Start-high-go-low“ Prinzip oder drohendem Abort (Formoterol)
• Patient ist nicht bekannt
• Beginn: Therapiestufe > aktuellem Schweregrad UAWs:
• Nach Kontrolle der Entzündung: • Kopfschmerzen, Tremor (Muskelzittern), Unruhe
Rückgang auf die nächst tiefere Stufe • Tachykarde Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris
• Hyperglykämie, Hypokaliämie

Ergänzend
Inhalative Anticholinergika Ipratropiumbromid

Kompetetiver Antagonismus am Muskarinrezeptoren

UAW
Akute Linderung der Beschwerden • Mundtrockenheit Wirkung
• Harnverhalt, Obstipation Bronchodilatation
• Glaukomanfall → geringe Effektivität bei Asthma bronchiale
→ gute Wirksamkeit bei COPD
Reliever
Verstärken Wirkung von ß2-Sympathomimetika und Theophyllin

Wirkung
• Bronchodilatation
(und ↑Flimmerepithel-Tätigkeit, antiallergisch)
• zentral erregend
• positiv inotrop + chronotrop + dromotrop
• periphere Vasodilatation

Ergänzend geringe therapeutische Breite → drug monitoring

Methylxanthine (per oral) Theophyllin Enzyminduktoren = ↑Theophyllin Abbau (z.B. Barbiturate; Rifampicin; Rauchen)
Enzyminhibitoren =↓ Theophyllin Abbau (z.B. orale Kontrazeptiva, Calciumantagonisten)

Wirkmechanismus: CAVE:
• Blockade von Adenosin-Rezeptoren (Hauptwirkung) • i.v. Gabe → Herzrhythmusstörungen, Blutdruck-Abfall, Krampfanfall
• Hemmung von PDE (in vivo nur schwach ausgeprägt) • Synergistische Wirkung mit ß2-Sympathomimetika

Hauptwirkungen
• Antientzündlich
• Immunosuppressiv
• Antiproliferativ

Asthma - morgendliche Applikation

bronchiale Beclometason - Ausschleichen nach Langzeittherapie
Inhalative Glucocorticoide Budesonid
Fluticason - Inhalative Corticosteroide: hoher first pass Effekt →
geringere systemische Wirkung

UAWs:
Systemische Applikation Inhalative Applikation
• Mineralokortikoide Wirkung • Orale Candidiasis + Heiserkeit
(Na↑ & RR↑) • Inhalation vor dem Essen/
• Ulkusneigung Mundspülung nach Inhalation
• Katarakt/Glaukom • korrekte Handhabe Inhalationssysteme
• Thromboseneigung
• Osteoporose/Wachstumsverzögerung
• Diabetogene Stoffwechsellage
• Cushing-Syndrom

Inhalative langwirksame β2-Sympathomimetika Formoterol

Controller
(LABA=Long Acting Β-2-Agonists) Salmeterol
Wirkung:
Langzeittherapeutika • Bronchodilatation
Beeinflussung der zugrunde liegenden Entzündung
und langfristige Unterdrückung der Kontraktion
• Leichte Mastzellenstabilisierende Wirkung
• Förderung der Flimmerepithel-Tätigkeit
• Zusätzliche Indikation: Tokolyse bei verfrühten Wehen
oder drohendem Abort (Formoterol)
UAWs:
• Kopfschmerzen, Tremor (Muskelzittern), Unruhe
• Tachykarde Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris
• Hyperglykämie, Hypokaliämie

Wirkung UAW
Cromoglicinsäure (inhalativ) „Mastzellstabilisierung“ • Hustenreiz nach Inhalation
→rein prophylaktische Wirkung • Dermatitis/ Myositis
Ergänzend
Keine enterale Resorption → nur inhalativ
Antiallergika

Wirkmechanismus
Omalizumab (subcutan) Anti-IgE-Antikörper: selektive Hemmung der IgE UAW Häufig: grippeähnlich
vermittelten allergischen Reaktion

LTD4-Rezeptorantagonismus UAW
Ergänzend
• Kopfschmerzen
Wirkung
Leukotrien-Rezeptor- • Abdominelle
Montelukast (per oral) • Verhinderung der Spätreaktion der Allergie
Antagonisten • Beschwerden
→ nur Prophylaxe
 Bindet Fe3+ im Mitochondrium -> Hydroxycobalamin, 4-DMAP,
Blausäure/ Cyanidvergiftung Blockiert Atmungskette = Kein ATP mehr Cyanokit Dimethylaminophenol

Benzodiazepin-Intoxikation Flumazenil

Met-Hämoglobinbildner Toloniumchlorid, Toludinblau®

Paracetamolvergiftung Acetylcystein, ACC® & Fluimucil®, NAC®

Opioid-Intoxikation Naloxon

Bleiintoxikation (DMPS =)Dimercaptopropansulfonsäure

Methanol-Intoxikation Ethanol, Fomepizol

DDT -Chlorierte zyklische Kohlenwasserstoffe

Insektizide/Pestizide Cholinesterase-Hemmer Parathion

Pyrethroide

Blockade der Proteinbiosynthese durch

Ricin
Veränderung der rRNA der 60S Untereinheit.

Solanin
Toxikologie Magen-Darm-Gifte
Colchicin Verhindert Aufbau des Tubulins zu Mikrotubuli

Paclitaxel Bildung unphysiologischen Mikrotubulie

Atropin +
Organophosphatvergiftung
Pralidoxim oder Obidoxim

Paraquat-Intoxikation Aktivkohle + Laxantien

Wirkungsweise: Blockierung von 5-Enolpyruvylshikimat-3-phosphat-Synthase

Glyphosat
(EPSPS) in der Synthese aromatischer Aminosäuren

Digitalis Wirkung: Hemmung der Na-K-ATPase am Herzen

Wirkung: Hemmung Vesikelfreisetzung (Acetylcholin) in den synaptischen

Botulinumtoxin
Spalt der Muskulären Endplatte => Lähmung

Tetanus Wirkung: Blockierung Glycinrezeptoren

Spezifische Syndrome „Toxidrome“

Toxidrom Blutdruck Herzfrequenz Temparatur Pupille Schwitzen Darm-Motorik Toxinbeispiele

Atropin
Anticholinerges ↑↓ ↑ ↑ W e i t ↓↓ ↓↓ H1-Antihistaminika, TCA, „Heiß und trockern“
Antipsychotika

↑↓→ (↑)↓ Alkyphosphate, muskarinhaltige

Cholinerges → Eng ↑↑ ↑↑
Pilze
„Feucht und langsam“

Opiod ↓ ↓ ↓ Eng → ↓↓ Morphin, Heroin, Fentanyl

(Met-) Amphetamin, Ecstasy,

Sympatomimetisch ↑ ↑ ↑ W e i t ↑↑ ↑
Cocain
„Heiß und feucht“

Sedativ-hypnotisch ↓ ↓ ↓ Normal → ↓ Benzodiazepine, Alkohol, GABA „Reduziert und langsam“

© Christoph Zacher – Inhalte Pharmakologie - Universität Duisburg/ Essen